больных, терапии, тамоксифена, экземестана, гормональной

Экземестан в гормональной терапии рака молочной железы

В 1896 г. д-р Г.Битсон впервые описал возможность регресса опухоли молочной железы в результате овариэктомии. С тех пор накоплен большой опыт гормональной терапии

распространенном РМЖ предполагает возможность их последовательного использования при адъювантной терапии для предупреждения и подавления роста

рака молочной железы — РМЖ (табл. 1). Гормонально-чувствительными считают опухоли с наличием положительных эстрогенных или прогестероновых рецепторов. Для

неконтролируемых тамоксифеном микрометастазов. Исследования ИА в качестве средств адъювантной и неоадъювантной гормональной терапии включают: прямые

уменьшения уровня эстрогенов, являющихся основными гормонами, стимулирующими опухолевый рост при РМЖ, используют три главные стратегии: Связывание

сравнительные исследования (ИА и тамоксифен), последовательное использование ИА после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2—3—5 лет. В исследовании АТАС

эстрогенных рецепторов (тамоксифен). Уменьшение уровня эстрогенов в крови и в опухоли (ингибиторы ароматазы). Разрушение рецепторов эстрогенов —

у 9366 больных в постменопаузе сравнивали аримидекс, тамоксифен и аримидекс + тамоксифен. После 33 мес наблюдения в группе анастрозола констатированы лучшие

чистые антиэстрогены — фульвестрант (фазлодекс). В то время как для женщин в пременопаузе главным источником эстрогенов (преимущественно эстрадиола) являются

результаты по таким показателям, как снижение риска рецидивов при рецептор-положительных опухолях, безрецидивная выживаемость, контралатеральный РМЖ, а также

яичники, в постменопаузе циркулирующие эстрогены происходят из андрогенов под действием фермента ароматазы. Ароматазно-энзимный комплекс — энзим из семейства

переносимость гормональной терапии. После 4 лет наблюдения анастрозол по-прежнему демонстрирует лучшую эффективность, уменьшая риск развития рецидива

изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и продукт гена CYP19 — это основной механизм синтеза эстрогенов после менопаузы. Его воздействием обусловлена скорость катализа и

заболевания на 14% по сравнению с таковым тамоксифена (р=0,03), а при гормонально-чувствительных опухолях (84% больных) — на 18% (р=0,014). Проблемой остается возможное

регуляция биосинтеза эстрогенов [11, 15, 17]. Ароматаза присутствует не только в яичниках и периферических тканях, но и в строме и эпителиальных клетках опухоли. В

ухудшение течения остеопороза у больных, получающих ИА. Тамоксифен уменьшает деминерализацию костных тканей, ИА, напротив, увеличивают ее. Стероидные и

связи с этим блокирование внутриопухолевой и периферической ароматазной активности является эффективной при лечении РМЖ у женщин в постменопаузе с

нестероидные ИА характеризуются разным действием на фермент ароматазу и клеточную ароматазную активность, чем объясняется в первую очередь отсутствие

эстрогензависимым РМЖ. Современные избирательные ингибиторы ароматазы (ИА) 3-го поколения быстро вошли в клиническую практику благодаря высокой активности,

перекрестной резистентности. Это касается и их разного действия на ткани, зависимые от эстрогенов. В частности Р.Goss и соавт. [13] в доклинических исследованиях

превышающей активность тамоксифена при гормональной терапии диссеминированного РМЖ. Эти агенты 3-го поколения — анастрозол (аримидекс, AstraZeneca), летрозол (фемара,

наблюдали улучшение костного и липидного метаболизма при использовании экземестана: предупреждение деминерализации костей и уменьшение уровня холестерина и

Novartis) и экземестан (аромазин, Pfizer) ингибируют синтез эстрогенов на 97—99%, не вызывая выраженных побочных реакций. Выделяют 2 класса ИА: стероидные (или необратимые,

липопротеидов. Большое практическое значение имеют программы с последовательным применением тамоксифена и ИА. Проспективные исследования у больных с

субстрат-связывающие, тип I) инактиваторы и нестероидные (гем-связывающие, обратимые, тип II) ингибиторы (рис. 1). Сегодня доказано, что гормональная терапия является

метастазами, получавшими экземестан, показали увеличение костной фракции щелочной фосфатазы и уровня коллагена типа I, что ассоциируется с увеличением

высокоэффективным методом лечения эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительного РМЖ; что в адъювантной гормональной терапии тамоксифен сыграл

формирования костной ткани во время приема экземестана [26]. Эти эффекты могут быть обусловлены стероидной структурой экземестана и его основного метаболита

существенную роль, уменьшив смертность от РМЖ во всех странах; что тамоксифен, а также, вероятно, и другие препараты, используемые для гормональной терапии, могут

17-гидроксиэкземестана [7]. Подобные эффекты нехарактерны для нестероидных ИА. Полученные данные свидетельствуют о возможности применения экземестана для

предупреждать развитие РМЖ; что перекрестная резистентность неабсолютна: тамоксифен-резистентные опухоли могут быть чувствительны к ИА; что ИА приобретают все

адъювантной терапии и профилактики РМЖ у женщин с повышенным риском его возникновения. Продолжается мультицентровое рандомизированное открытое сравнительное

большее значение в лечении РМЖ, в частности в нео- и адъювантной терапии. Во II фазе клинических исследований изучены противоопухолевая активность и токсичность

изучение экземестана и тамоксифена (ТЕАМ) в качестве адъювантного 5-летнего лечения у более чем 5000 пациенток в постменопаузе с ранними стадиями РМЖ. В 1992 г.

экземестана у больных в постменопаузе с прогрессирующими РМЖ после лечения нестероидными ИА [18]. При прогрессировании РМЖ на фоне лечения аминоглютетемидом (136

определен срок адъювантной гормональной терапии тамоксифеном, который составлял 5 лет [9]. В рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали результаты 2 и 5

больных) или анастрозолом, летрозолом или ворозолом (105 больных) больным назначали экземестан. Объективный эффект (ОЭ) наблюдался у 6,6% женщин, а клиническое

лет использования тамоксифена, констатировано снижение риска рецидива при увеличении продолжительности приема тамоксифена [6, 25]. Результаты исследования АТАС

улучшение, т.е. полный регресс (ПР) + частичный регресс (ЧР) + стабилизация болезни (СБ) на 6 мес и более, — у 24,3%. Для больных, ранее получавших аминоглютетемид, эти

показали преимущество анастрозола перед тамоксифеном в качестве 5-летнего адъювантного режима [1]. Р.Goss и соавт. [13,14] продемонстрировали, что назначение ИА

цифры составили 8 и 27% соответственно, а для получавших другие ИА — 5 и 21%. Продолжительность ОЭ была 58,4 нед, а клинического эффекта — 37 нед. Авторы напоминают о том,

летрозола на 2 года после 5 лет приема тамоксифена улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо. В исследовании R.Coombes и соавт. [5] показано, что у

что ежедневный прием экземестана может быть альтернативой химиотерапии при лечении гормонально-чувствительного РМЖ после предшествующих многочисленных видов

больных, переходящих на экземестан после первоначального адъювантного приема тамоксифена в течение 2—3 лет, увеличивается безрецидивная выживаемость по

гормональной терапии. G.Bertelli и соавт. [2] показали, что клинический эффект может быть достигнут и при применении нестероидных ИА после экземестана, т.е. отсутствие

сравнению с больными, продолжавшими прием тамоксифена. Общая продолжительность адъювантной гормональной терапии была 5 лет. В исследование включены 4742 больные, 2362

перекрестной резистентности не зависит от того, какой агент был использован первым. Согласно данным Р.Lоnning и соавт. [4], экземестан не вызывает дальнейшего

получали экземестан и 2380 — тамоксифен. После 30,6 мес наблюдения опубликованы первые данные: рецидивы, контрлатеральный рак или смерть зарегистрированы в 183 случаях

снижения уровней циркулирующих эстрогенов у больных, которые ранее получали другие ИА. Это можно объяснить разным действием препарата на внутриопухолевую

в группе экземестана и в 266 в группе тамоксифена. Безрецидивная выживаемость к 3 годам наблюдения составила 91,5% в группе экземестана и 86,8% в группе тамоксифена, что

ароматазу и местными фармакокинетическими различиями. Активность экземестана может быть обусловлена не только супрессией циркулирующих эстрогенов, но и

означает 32% снижение риска при использовании экземестана. Показатели выживаемости без отдаленных метастазов и риска развития рака в контрлатеральной молочной

локальной стимуляцией рецепторов андрогенов в тканях молочной железы [13]. Сравнительные исследования III фазы продемонстрировали преимущество каждого из ИА над

железе были соответственно лучше в группе экземестана. Анализ смертности больных, не имевших рецидива или контрлатерального рака, показал преимущество

мегестрол-ацетатом при лечении более 2000 больных в постменопаузе, ранее получавших тамоксифен. Эти преимущества касались улучшения клинической эффективности,

экземестана. К настоящему времени не получено статистически достоверных различий в общей выживаемости больных. Таким образом, первые результаты исследования

увеличения продолжительности ремиссий, времени до прогрессирования (ТТР) РМЖ и общей выживаемости. В исследовании, в котором сравнивали экземестан с

R.Coombes и соавт. [5] свидетельствуют о статистически значимом увеличении безрецидивной выживаемости у больных РМЖ, находящихся в постменопаузе и получавших

мегестрол-ацетатом, ТТР, время до прекращения лечения (TTF) и общая выживаемость были значительно лучше у получавших экземестан (табл. 2, рис. 2). При лечении

адъювантно экземестан в течение 2—3 лет после 2—3 лет лечения тамоксифеном. Высказано предположение, что уменьшение длительности приема тамоксифена и

экземестаном наблюдались 23% снижение относительного риска смерти, отсрочка возобновления роста опухоли и увеличение выживаемости, уменьшение боли, усталости и

последовательное назначение ИА может способствовать уменьшению отдаленных побочных реакций тамоксифена и преодолению резистентности, возникающей в течение 5

других симптомов, а также значительное улучшение физического и общего состояния без потери массы тела (p<0,001). Проведены три мультицентровых двойных слепых

лет его приема [7]. Гормональная терапия может стать альтернативой химиотерапии при неоадъювантном лечении рецептор-позитивных опухолей, особенно у больных

исследования ИА в качестве 1-й линии лечения больных с рецептор-позитивным или неизвестным рецепторным статусом [3, 20, 21] (табл. 3). Самое крупное из них, включившее 907

пожилого и старческого возраста. Опубликованные результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о преимуществах ИА перед тамоксифеном при

женщин, показало значительное увеличение ТТР (9,4 мес против 6 мес; р=0,0001), и 1- и 2-летней выживаемости (р?0,02) при лечении летрозолом по сравнению с тамоксифеном. Два

неоадъювантной гормональной терапии у больных с рецептор-позитивными опухолями в постменопаузе. Так, летрозол вызывает клиническое улучшение у 55% больных, тогда

исследования с анастрозолом дали разные результаты: в Северо-Американском исследовании в группе анастрозола ТТР было значительно больше (11,1 мес), чем в группе

как тамоксифен — у 36% (p<0,001) [22]. В исследовании IMPACT аримидекс оказывает эффект, подобный таковому тамоксифена, однако лучшие результаты достигнуты при

тамоксифена (5,6 мес; р=0,005). Однако в Европейском исследовании (TARGET) эффективность анастрозола и тамоксифена была одинаковой. Комбинированный анализ, показав

HER-2/neu-положительных опухолях, при этом вдвое большему числу больных стало возможным выполнить сохранные операции [24]. Экземестан был эффективнее тамоксифена у

отсутствие статистически достоверных различий в ТТР, все же позволил определить подгруппу больных с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-позитивными опухолями, у

больных с рецептор-позитивными опухолями в постменопаузе [19]. При лечении экземестаном в течение 6 мес у 53,3% больных наблюдался ЧР и у 41% — патоморфологический

которых этот показатель был значительно большим в группе анастрозола (р=0,022). III фаза исследования экземестана пока не завершена. В III фазе исследования EORTC больные

эффект, что позволило в большинстве случаев произвести сохранные операции [12]. В табл. 4 представлена эффективность экземестана, анастрозола и неоадъювантной

в постменопаузе с положительным или неизвестным рецепторным статусом получали либо экземестан по 25 мг/сут (61 больная), либо тамоксифен по 20 мг/ сут (59 больных).

химиотерапии [23]. Учитывая отсутствие при гормональной терапии таких побочных явлений, как нейтропения, инфекции, стоматиты, диарея, ИА могут быть выгодной

Предварительные результаты были лучше при лечении экземестаном (ОЭ — 40,9%) по сравнению с тамоксифеном (13,6%). Переносимость экземестана в качестве I линии

альтернативой неоадъювантной химиотерапии у больных в постменопаузе с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительными опухолями. Таким образом, стероидный

гормональной терапии РМЖ была хорошей, процент женщин, страдающих от приливов и повышенной потливости, был меньше, чем при терапии тамоксифеном. В результате

ИА экземестан отличается высокой активностью, хорошо переносится, положительно влияет на костный метаболизм и уровень липидов, что важно при лечении ранних

клинических исследований ИА утверждены в качестве II линии лечения эстроген-рецептор-позитивного диссеминированного РМЖ после первоначального лечения

стадий рака. ИА и инактиваторы ароматазы становятся не только стандартом I линии гормональной терапии гормонально-зависимого РМЖ у женщин в постменопаузе, но и

тамоксифеном. Анастрозол и летрозол утверждены также в качестве I линии гормональной терапии гормонально-чувствительного РМЖ. Отсутствие перекрестной

приобретают все большее значение в качестве адъювантной, а также неоадъювантной терапии у подобных больных. Кроме того, проводятся пилотные исследования ИА в

резистентности между тамоксифеном и ИА и инактиваторами ароматазы при

качестве превентивного лечения. Необходимы дальнейшие наблюдения с целью уточнения отсроченных побочных эффектов такой терапии.