больных, препарата, лечения, циклоспорина, следует

Возможности лечения стероидрезистентного хронического гломерулонефрита нефротического типа

С.Рощупкина. Больной К., 32 лет, инженер (рис.1). В феврале 1992 г. выявлена протеинурия (ПУ) 0,33 о/оо. С июня 1992 г. отмечалось нарастание ПУ до 1—2 г/сут, а в августе того же

у больных с заболеваниями иммуновоспалительной природы, в том числе и при НС, обусловленном ХГН. Механизм действия этого селективного препарата прежде всего

года развился нефротический синдром (НС) с максимальной ПУ до 16 г/сут. Без эффекта проводилась терапия индометацином и мочегонными препаратами. Больной поступил в

связан с подавлением продукции ИЛ2. В цитоплазме клеток циклоспорин А связывается с рецепторными белками — циклофилинами; образующиеся комплексы взаимодействуют

нашу клинику в марте 1993 г. с выраженным отечным синдромом: отеки нижних конечностей, асцит, гидроторакс. АД — 130/100 мм рт. ст. Суточная ПУ достигала 20 г. Уровень общего

с кальцинейрином, что приводит к снижению продукции ИЛ2 и других цитокинов активированными Т-хелперами, подавлению пролиферации цитотоксических Т-клеток и

белка сыворотки — 43 г/л, альбумина — 15 г/л, холестерина — 549 мг/дл, креатинина — 0,7 мг/дл. Обращал на себя внимание низкий уровень g-глобулинов — 7 отн.% (3 г/л). В клинике

косвенно (через подавление Т-клеток) — к активации В-клеток. На уже развившийся антительный ответ циклоспорин А не действует. Кроме того, его антипротеинурическое

произведена диагностическая биопсия почки. Результаты морфологического анализа свидетельствовали о наличии у больного мембранозной нефропатии

действие связывают с уменьшением клубочковой фильтрации вследствие вазоконстрикции приводящей артериолы. В клинической практике уникальный селективный

(рис.2). Полуторамесячный курс лечения преднизолоном (ПЗ) в суточной дозе 60 мг не привел к улучшению состояния, в связи с чем была предпринята попытка лечения

иммуносупрессивный эффект циклоспорина А стал использоваться в трансплантологии с 1978 г., когда препарат был включен в протокол средств посттрансплантационной

циклофосфаном (ЦФ) в сверхвысоких дозах (пульс-терапия). Всего больной получил 7 сеансов пульс-терапии, что составило 7 г ЦФ. Течение заболевания осложнялось

иммунодепрессии при пересадке почки. Первые сообщения о лечении циклоспорином А НС у больных ХГН появились в 1985—1986 гг., и накопленный к настоящему времени опыт

неоднократным развитием нефротических кризов, тромбозом вен левой голени и ДВС-синдромом. Нефротические кризы проявлялись рожеподобными мигрирующими эритемами

свидетельствует о его эффективности у больных с НС, стероидзависимым и резистентным к лечению КС и ЦС. Наиболее эффективным препарат оказался при минимальных

поясничной области с ярко выраженными симптомами гиповолемии: слабость, тошнота, снижение АД. Проводились переливание альбумина, других белковозамещающих

изменениях, фокально-сегментарном гломерулосклерозе, МГН, имеющемся у нашего больного. При минимальных изменениях циклоспорин А более эффективен (в 80% случаев),

растворов, а также в связи с торпидностью к мочегонным препаратам — сеансы ультрафильтрации. Развитие тромбоза сопровождалось симптомами ДВС-синдрома

чем при фокально-сегментарном гломерулосклерозе и МГН. Проф. Н.Мухин. В связи с обсуждаемой ситуацией необходимо более четко определить значение прижизненного

(появлением синячков, тромбоцитопенией и гипофибриногенемией), который купировали сеансами плазмафереза, неоднократными переливаниями свежезамороженной плазмы

морфологического исследования ткани почки, в частности: как следует оценить результаты этого исследования у нашего больного? Проф. Е.Шилов. Перед лечением

и гепарином. Терапия привела к некоторому ослаблению отечного синдрома. Суточная ПУ сохранялась на уровне 6 г, общий белок сыворотки — 35—41 г/л, альбумин — 18 г/л.

циклоспорином А желательно выполнить биопсию почки: склероз интерстиция, атрофия канальцев и тяжелые сосудистые поражения могут ограничить применение

Уровень g-глобулинов снизился до 1 отн. % (0,4 г/л). В мае 1994 г. был назначен циклоспорин А (сандиммун) в суточной дозе 4 мг/кг. В течение 1-го месяца лечения отмечалось

препарата. Проф. Н.Мухин. Каковы побочные эффекты циклоспорина А? Что является препятствием для более широкого его применения в нефрологии? Т.Краснова. Прежде

уменьшение ПУ до 1—2 г/сут; уровень общего белка в сыворотке крови восстановился и составил 65 г/л, содержание альбумина — 37 г/л, g-глобулинов — 11 отн.%. Удалось

всего следует отметить, что в настоящее время применяется усовершенствованная формула препарата — сандиммун-неорал, обладающая большей биодоступностью, что

полностью отменить ПЗ. Спустя 2 мес доза сандиммуна была снижена до 2,5 мг/кг, его уровень в сыворотке крови coставлял 70 нг/мл. Признаков токсичности препарата не было.

позволяет достичь эффекта при использовании небольших доз препарата — 2,5 — 3 мг/кг. Среди известных побочных эффектов препарата на сегодняшний день главным

В марте 1995 г. сандиммун был отменен. До 2003 г. сохранялась ПУ в пределах 0,5 г/сут, функция почек и АД оставались нормальными. Обращало на себя внимание длительное

является его нефротоксичность, которая клинически в первую очередь проявляется развитием АГ и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) даже у больных без

сохранение высокого уровня липидов, потребовавшее лекарственной коррекции статинами в течение 6 мес. В 2003 г. после ангины появились гематурия, повышение АД, ПУ

почечной болезни. Важная роль в развитии нефротоксичности отводится вазоконстрикторному действию циклоспорина А на афферентные артериолы почечных клубочков,

возросла до 2 г/сут, однако картины НС не было. Была назначена терапия ренитеком в дозе 10 мг, а после нормализации АД — 5 мг/сут, которые больной получает до

что связано с прямым токсическим воздействием препарата на эндотелий сосудов. Это приводит к дисбалансу вазоконстрикторов и дилататоров с повышением уровня

настоящего времени. Сохраняется ПУ не более 1 г/сут; АД и функция почек остаются нормальными. Проф. Н.Мухин. Прежде всего, следует отметить особо тяжелое течение НС,

ренина плазмы, вызывающего в итоге снижение СКФ и повышение уровня сывороточного креатинина. Способом борьбы с этим вазоспазмом является одновременное

развившегося у молодого человека по-существу в дебюте хронического гломерулонефрита (ХГН). НС проявлялся не только постоянной массивной ПУ и значимой

назначение антагонистов кальциевых каналов, расширяющих афферентную артериолу гломерул. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление

гипоальбуминемией, но и гипогаммаглобулинемией и крайне низкими значениями IgG. Тяжелая гипоальбуминемия обусловила развитие у нашего пациента нефротических

жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксичных препаратов. Наиболее опасным периодом для развития нефротоксичности сандиммуна-неорала у

кризов — одного из самых грозных осложнений НС, которое вместе с гиперкоагуляцией и присоединением инфекции определяет ближайший прогноз. И хотя у нашего

больных с НС является период схождения отеков. Это связано с накоплением препарата в интерстициальной жидкости при выраженных отеках и резким повышением

больного не отмечалось серьезных инфекционных осложнений, низкий уровень g-глобулинов и IgG повышал риск инфекционных осложнений при терапии ЦФ в сверхвысоких

концентрации препарата при появлении диуретического эффекта. Известно, что сандиммун-неорал метаболизируется в печени в системе цитохромов Р450 и имеет общие пути

дозах. При биопсии почки выявлены изменения, характерные для II стадии мембранозного гломерулонефрита (МГН). Какие особенности течения заболевания можно

метаболизма со многими препаратами. Данное обстоятельство позволяет использовать комбинацию сандиммуна-неорала с другими лекарственными средствами для

отметить? Проф. Л.Козловская. МГН — наиболее частая причина НС у взрослых. Пик распространенности этого варианта ГН приходится на возраст 30—50 лет и остается

создания и поддержания постоянной необходимой концентрации препарата в сыворотке крови при назначении его в минимальных терапевтических дозах. Взаимодействие

самой главной причиной НС после 50 лет. МГН морфологически характеризуется значительным утолщением капиллярной стенки клубочка за счет депозитов. Это

циклоспорина А с другими лекарственными средствами Повышение сывороточного уровня циклоспорина А вызывают: антагонисты кальция; ГКС в высоких

динамический процесс, и, соответственно, у конкретного больного могут быть обнаружены гистологические признаки, относящиеся к различным стадиям в любых

дозах; доксициклин; кетоконазол; макролиды; норэтистерон/даназол; пероральные контрацептивы; пропафенон. Снижение

комбинациях. Всего различают 4 стадии. Для I стадии характерно субэпителиальное отложение IgG вместе с комплементом под отростками ножек подоцитов над

сывороточного уровня циклоспорина А вызывают: антиконвульсанты; метамизол; нафциллин; рифампицин; сульфадимидин/триметоприм

соответствующими областями. С течением времени увеличиваются размеры и плотность депозитов, что приводит к стимуляции образования вещества базальной мембраны. В

(при внутривенном введении); алкоголь; желчегонные. Усиление нефротоксичности циклоспорина А вызывают: аминогликозиды; амфотерицин В;

конечном счете образуется значительно утолщенная базальная мембрана. Данная реакция происходит на наружной эпителиальной стороне базальной мембраны клубочков,

цефалоспорины; колхицин; мельфалан; триметоприм; ганцикловир; ацикловир; НПВП; фуросемид. Следует обратить внимание на то, что небольшое

поэтому взаимодействие активированного комплемента с плазменными белками-активаторами процесса воспаления является минимальным. Такой доброкачественный

повышение уровня креатинина и АГ как проявление активности нефрита не являются противопоказаниями для назначения сандиммуна-неорала. Однако при

внешний вид контрастирует с данными иммунофлюоресцентного исследования и электронной микроскопии, при которых отмечают массивное отложение иммунных комплексов.

быстропрогрессирующем течении болезни или наличии злокачественной АГ назначение сандиммуна-неорала опасно. Особую осторожность следует проявлять у больных с

У 1/3 больных с прогрессирующим заболеванием наблюдается постепенная облитерация просвета капилляра утолщенной мембраной (IV стадия), приводящая к нарушению

вторичными нефритами (например, при системной красной волчанке). Среди грозных осложнений сандиммуна описаны также тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и

фильтрационной способности и развитию терминальной почечной недостаточности. Для этой формы нефрита характерна и стадийность клинических проявлений. У 80%

гемолитикоуремический синдром. Стероидрезистентность НС является на сегодняшний день главным показанием к назначению сандиммуна-неорала. Исследования, в том

больных болезнь дебютирует ПУ с постепенным развитием НС. У 30% из них может отмечаться артериальная гипертония (АГ). Микрогематурия обнаруживается в 50% наблюдений,

числе и контролируемые, проведенные у больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом и МГН, не только показали возможность достижения ремиссии у большинства

макрогематурия редка. У части больных с самого начала формируется НС, часто — в сочетании с АГ и быстрым снижением почечных функций (быстропрогрессирующее

стероидрезистентных больных, но и подтвердили, что сандиммун-неорал не оказывает значимого влияния на развитие почечной недостаточности (сравнивали показатели

течение). По разным данным, у 5—50% больных МГН отмечаются венозные тромбозы, что мы наблюдали и у нашего больного. В последнее время подведен итог длительной

леченых и нелеченых больных). Несмотря на вышеперечисленные отрицательные свойства, сандиммун-неорал обладает рядом преимуществ перед КС, поэтому абсолютными

дискуссии о необходимости использования активной иммуносупрессивной терапии при этой форме нефрита. Спонтанные ремиссии на первых стадиях заболевания, которые

показаниями к его назначению при впервые развившемся НС являются сахарный диабет, тяжелый остеопороз, рецидивирующие бактериальные инфекции, беременность.

останавливали часть авторов от использования активного лечения, развиваются через 0,5—2 года от начала НС и не отличаются стойкостью. Установлены прогностически

Результаты лечения сандиммуном-неоралом лучше у больных, ранее ответивших на лечение КС. Сандиммун-неорал эффективен у 1/3 больных, ранее резистентных к лечению КС.

неблагоприятные признаки болезни, которые позволяют выделить группу больных с абсолютным показанием к использованию активной иммуносупрессивной терапии:

Ремиссии НС при стероидзависимом течении болезни наступают не только чаще, но и быстрее. Накопленный опыт позволяет рекомендовать назначение сандиммуна-неорала

пожилые мужчины, больные с высокой и персистирующей ПУ (>10 г/сут), исходным снижением функции почек, с выраженными признаками гломерулосклероза, а также с тяжелыми

больным со стероидрезистентными формами НС при установлении факта устойчивости к КС и до назначения ЦС общего действия (циклофосфана, хлорбутина, азатиоприна),

тубулоинтерстициальными изменениями. Плохим прогностическим фактором является также развитие тяжелого НС в дебюте заболевания. Таким образом, у нашего больного

что связано с кумулятивными свойствами этих препаратов и повышением риска развития онкологических заболеваний. При рецидивирующем стероидзависимом НС

среди неблагоприятных прогностических факторов еще раз следует подчеркнуть развитие тяжелого НС на ранних этапах заболевания с угрожающими жизни осложнениями.

рекомендуется с целью предотвращения рецидивов болезни применять ЦС (алкилирующие агенты), а сандиммун-неорал — для купирования очередного рецидива

Проф. Е.Шилов. Среди заболеваний иммуновоспалительной природы, при которых иммунодепрессанты используют как основные средства патогенетической терапии, особое

НС. Рекомендации по лечению циклоспорином А больных ХГН: Показания к назначению сандиммуна-неорала при впервые развившемся НС: ожирение;

место занимают болезни почек, в частности нефротическая форма ХГН. Иммунные механизмы играют ведущую роль в развитии нефритов, о чем свидетельствуют результаты

сахарный диабет; беременность; тяжелый остепороз; задержка роста у детей и подростков; рецидивирующие бактериальные

морфологических исследований и экспериментальные модели на животных. Причинами повреждения почечных клубочков являются образование антител и отложение

инфекции. Циклоспорин А не следует назначать больным с выраженной почечной недостаточностью, тяжелой АГ или тубулоинтерстициальными изменениями в биоптате

иммунных комплексов. Определенное значение, по-видимому, имеют и клеточные иммунные реакции. Именно воздействие на иммунные механизмы представляется

почки, и очень осторожно надо подходить к его назначению при фокально-сегментарном гломерулярном склерозе (начальная доза не должна превышать 5 мг/кг/сут для

принципиально важным в лечении больных с заболеваниями почек (см. схему). До настоящего времени несомненным лидером в фармакотерапии ХГН остаются

взрослых и 100—150 мг/м2/сут для детей); в случае отсутствия эффекта в течение 3 мес ЦС следует отменить; при проведении лечения необходимо

кортикостероиды (КС) благодаря выраженному противовоспалительному и иммунодепрессивному действию. Однако КС эффективны лишь у половины больных ХГН, а высокий

контролировать уровень креатинина, АД и уровень циклоспорина А в крови (80—150 нг/мл); при повышении уровня креатинина на 30% и более дозу следует снизить;

риск возникновения осложнений, развитие стероидзависимых форм заболеваний могут препятствовать достижению желаемого результата. Возможности иммуноактивного

нецелесообразно одновременно с циклоспорином А назначать нефротоксичные препараты; поддерживающая доза циклоспорина А должна быть наименьшей

лечения ХГН дополняют цитостатики — ЦС (азатиоприн, циклофосфамид), сочетание которых с КС повышает успех лечения ХГН с НС до 70%. Недостатком этого лечения является

эффективной. Проф. Н.Мухин. Представленное наблюдение позволяет оценить влияние современной иммуносупрессивной терапии не только на ближайший, но и на

универсальность цитостатического действия препаратов, приводящая к угнетению не только иммунокомпетентных, но и всех активно пролиферирующих клеток организма

отдаленный прогноз. Применение сандиммуна позволило купировать у нашего больного тяжелый НС, который неоднократно осложнялся угрожающими жизни состояниями.

(кроветворных, гонад, кишечного эпителия и др.). Сегодня исследуются возможности применения различных групп препаратов, селективно действующих на иммунное

Конечно, имелся риск развития побочных эффектов препарата, которые могли усугубить повреждение почечной ткани. Накопленный к сегодняшнему дню опыт позволяет

воспаление. Среди них наиболее изучены блокаторы транскрипции, аналоги нуклеозидов, моноклональные антитела и др. Циклоспорин А был первым селективным

говорить о том, что препараты, селективно влияющие на иммунные механизмы болезни, расширили возможности лечения тяжелых заболеваний, к которым относится и

препаратом, который стал применяться

нефротическая форма ГН.