терапии, больных, противовирусной, васкулита, внепеченочных

Лечение внепеченочных поражений при хроническом гепатите с

Гипертония и физическая нагрузка

При инфицировании вирусом гепатита С (HCV) у многих больных на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса развиваются поражения других органов и

противовирусной терапии повышается вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа и стойкой ремиссии васкулита [4, 6]. Применение противовирусной

систем, которые могут протекать как латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний (рис. 1). Частота внепеченочных поражений, по

терапии сопряжено с риском обострения проявлений криоглобулинемического васкулита, связанным с иммуностимулирующими эффектами ИФН ?. Поэтому при

результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С (ХГС), в странах Европы составляет от 40 до 74 % [3], по данным Клиники им. Е.М.Тареева

генерализованном активном васкулите, тяжелом прогрессирующем поражении почек и периферической нервной системы показана иммуносупрессивная терапия. Данные

(исследовано 230 больных) — 47% [1]. В общей популяции HCV-инфицированных частота внепеченочных поражений может быть несколько ниже, чем у больных, госпитализированных в

литературы свидетельствуют о более низкой частоте обострений криоглобулинемического васкулита при проведении комбинированной противовирусной терапии по

гепатологические центры. Внепеченочные поражения чаще встречаются у женщин, при длительном течении заболевания, на стадии цирроза печени [1, 3]. В патогенезе

сравнению с частотой при монотерапии ИФН ?. Это свидетельствует о существенной роли механизмов резистентности к ИФН ? в развитии обострений

внепеченочных поражений решающее значение имеет репликация HCV вне печени. В настоящее время доказана возможность низкого уровня репликации HCV в некоторых тканях

криоглобулинемического васкулита во время лечения [4, 6]. О более высокой эффективности комбинированной противовирусной терапии с меньшим риском развития

нелимфоидного происхождения, что позволяет говорить о непосредственном повреждающем действии HCV. Однако наибольшее значение имеют лимфотропность HCV и

обострений по сравнению с результатами монотерапии ИФН ? свидетельствует и опыт Клиники им. Е.М. Тареева. Применению нами противовирусных препаратов у 4 из 17

значительная гетерогенность его структуры, увеличивающая вероятность молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и структурами клеток хозяина.

больных криоглобулинемическим васкулитом предшествовало лечение иммуносупрессантами. У 11 больных применялась монотерапия ИФН ?: у 9 из них наблюдалось обострение

Результатом взаимодействия поверхностных антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности B-лимфоцитов — CD81, которые, как известно, в комплексе с другими

васкулита, а у 2 лечение не дало эффекта. Положительные результаты достигнуты при применении комбинированной терапии у 6 больных. У 2 пациентов лечение не завершено,

белками участвуют в контроле клеточной пролиферации, являются снижение порога активации В-лимфоцитов и повышенная экспрессия белка Bcl-2, ингибирующего их апоптоз.

у 2 полученный эффект был нестойким и лишь у 2 отмечены устойчивый вирусологический ответ, а также ремиссия печеночного процесса и проявлений васкулита. В одном

В результате возникает поли- и моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител, в том числе поликлональных, а также олиго- и

из этих наблюдений, описанном нами ранее [2], у женщины 42 лет положительный эффект комбинированной терапии длительностью 16 мес наблюдался в отношении не только

моноклональных Ig М с активностью ревматоидного фактора (РФ), представляющих собой основу смешанной криоглобулинемии соответственно III, промежуточного (III—II) и II

сосудистой пурпуры, артралгий, синдрома Рейно, но и одного из резистентных к терапии проявлений — сенсорной полиневропатии. В другом наблюдении (больной 37 лет)

типа (рис. 2). Образующиеся иммунные комплексы создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений. У части больных длительная

отмечались стадия цирроза печени и криоглобулинемический васкулит с наличием таких тяжелых поражений, как легочный васкулит, вовлечение сосудов

пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при участии неизученных наследственных и средовых факторов ведет к развитию злокачественной

желудочно-кишечного тракта. Противовирусной терапии предшествовало применение ГКС. Результат был достигнут после 3 курсов лечения (1 курс монотерапии ИФН ? + 2 курса

В-клеточной пролиферации [6, 12]. При HCV-инфекции описан широкий спектр внепеченочных поражений и иммунных нарушений. С высокой частотой обнаруживаются смешанная

комбинированной терапии). Несмотря на меньшую эффективность противовирусной терапии при HCV-обусловленном криоглобулинемическом васкулите, чем при HCV-инфекции в

криоглобулинемия (36—54%), активность РФ (45—70%), снижение гемолитической активности комплемента (39—50%), антинуклеарные антитела (17—41%), антитела к гладкой мускулатуре

целом, возможность достижения стойкой ремиссии позволяет расценивать комбинированную противовирусную терапию как метод выбора в большинстве случаев этого

(9—40%), печеночно-почечные микросомальные антитела 1 типа (0—6%), антитела к тиреоглобулину (8—13%) и к кардиолипину (13—27%) [1, 3, 11]. К основной особенности внепеченочных

заболевания. Преобладает мнение, что попытка элиминации вируса с помощью современной противовирусной терапии должна предприниматься во всех случаях смешанной

проявлений относится преобладание иммунокомплексных поражений, обусловленных главным образом смешанной криоглобулинемией. HCV служит основным этиологическим

криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита [4, 7, 11]. У одних больных лечение может быть начато с противовирусных препаратов, у других — только с

фактором смешанной криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита, доказательством чего стали данные о высокой частоте (80—95%) HCV-инфекции у больных со

иммуносупрессивной терапии. Сегодня нет единых рекомендаций по тактике лечения больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом. Для выбора правильной тактики

смешанной криоглобулинемией, а также о концентрации вируса в криопреципитатах, его участии в образовании иммунных комплексов и о его обнаружении в поврежденных

лечения, которая всегда индивидуальна, важна тщательная клиническая оценка проявлений криоглобулинемического васкулита (табл. 3). Высокая эффективность

органах [6, 11]. Смешанная криоглобулинемия выявляется почти у половины больных ХГС и может длительно протекать бессимптомно. Лишь у части пациентов (10—25%)

комбинированной противовирусной терапии и низкий риск обострения наблюдаются при начальных проявлениях васкулита — сосудистой пурпуре, артралгиях. При развитии

обнаруживают те или иные клинические признаки криоглобулинемического васкулита — системного васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов и

более тяжелых поражений суставов (артриты), синдрома Рейно, а также начальных проявлений сенсорной полиневропатии, криоглобулинемического нефрита с низкой

вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Наиболее часто наблюдаются поражения кожи (у 80—100% больных) с развитием характерной пальпируемой

степенью активности эффективность противовирусной терапии ниже, а риск обострения на фоне лечения — выше. Лечение может начинаться с применения противовирусных

сосудистой пурпуры (рис. 3) или сетчатого ливедо, крапивницы, язвенно-некротического ангиита, реже — вовлечение суставов (до 75% больных), мышц, периферической

препаратов, однако, как правило, оно продолжается более длительно (до 18—24 мес), нередко требуются повторные курсы, особенно при наиболее резистентных к терапии

нервной системы (25—50%), почек (около 30%), синдром Рейно (25—50%), легочный васкулит, поражение слюнных желез. Еще реже вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта,

проявлениях васкулита (поражение почек и невропатия). При генерализованном активном васкулите, в том числе с прогрессирующим поражением почек, а также при

головного мозга, коронарные сосуды (табл .1) [6, 11, 12]. Среди внепеченочных поражений HCV-инфекции, помимо проявлений криоглобулинемического васкулита, принято

поражении периферических нервов с развитием двигательных расстройств, возникновении язвенно-некротических изменений на коже лечение может быть начато только с

выделять группу поражений с доказанной ролью вируса в качестве одного из этиологических факторов и группу редких проявлений, в развитии которых роль HCV вероятна,

иммуносупрессивной терапии в сочетании с плазмаферезом [4—6, 9]. Высокие дозы иммуносупрессантов назначают лишь временно, поскольку длительное их применение

но требует дополнительных доказательств. В наибольшей мере доказана роль HCV в развитии узелкового полиартериита, В-клеточной неходжкинской лимфомы, иммунной

связано с развитием ряда осложнений и активацией вирусной репликации. При снижении активности васкулита рекомендуются уменьшение доз, попытка отмены

тромбоцитопении, синдрома Шегрена, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая, сахарного диабета типа 2, аутоиммунного тиреоидита. Среди редких

иммуносупрессантов и присоединение противовирусной терапии [4, 11]. Если противовирусная терапия неэффективна, рекомендуется применять низкие дозы

внепеченочных поражений при ХГС следует отметить некоторые формы системного васкулита, полимиозит, дерматомиозит, миокардит, фиброзирующий альвеолит,

иммуносупрессантов, которые могут использоваться длительно и позволяют контролировать основные проявления заболевания [5, 6, 9]. Представляет интерес первый опыт

ревматоидный артрит, тубулоинтерстициальный нефрит, системную склеродермию, системную красную волчанку, синдром Гийена—Барре, некоторые кожные поражения

применения новых патогенетических средств. Показано быстрое достижение частичной или полной ремиссии криоглобулинемического васкулита, резистентного к

(витилиго, узловатая эритема), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, аутоиммунную гемолитическую и апластическую анемию и др. [1, 3, 11,

противовирусной терапии, при применении ритуксимаба (Мабтера®) — химерных моноклональных антител мыши/человека, специфически связывающихся с CD20 на поверхности

12]. Внепеченочные проявления могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, протекая под масками других заболеваний (ревматологических,

В-лимфоцитов, механизм действия которых обусловливал их применение в основном в гематологии для лечения CD20-положительных В-клеточных злокачественных

гематологических, дерматологических), быть причиной ее позднего распознавания. У 20% наших больных ХГС заболевание манифестировало внепеченочными проявлениями [1].

лимфопролиферативных заболеваний [10]. Противовирусная терапия оказалась эффективной по отношению к ряду других внепеченочных проявлений ХГС (табл. 4), в

Последние влияют на прогноз. Причиной смерти при ХГС могут быть генерализованный васкулит, криоглобулинемический гломерулонефрит, узелковый полиартериит,

частности такой формы тяжелого системного васкулита, как узелковый полиартериит. При HCV-ассоциированном узелковом полиартериите в настоящее время рекомендуется

миокардит, В-клеточная лимфома. Развитие внепеченочных поражений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Лечение больных

такая же тактика ведения, как при тяжелом криоглобулинемическом васкулите. В нескольких наблюдениях сообщается о достижении стойкой ремиссии узелкового

ХГС с внепеченочными поражениями представляет наибольшие трудности. Оно преследует 2 цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2)

полиартериита в результате последовательного применения патогенетической и противовирусной терапии, которую присоединяли при снижении активности васкулита и

подавление продукции аутоантител, образования и депозиции в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной

на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз ГКС) [4]. Показано, что у больных В-лимфомой с низкой степенью

терапии, плазмафереза. Элиминация вируса не всегда приводит к ремиссии внепеченочного процесса. Кроме того, современная противовирусная терапия, обладающая

злокачественности ремиссия может быть достигнута при изолированном (без химиотерапии) применении противовирусной терапии. При фенотипе с высокой степенью

иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать обострение ряда внепеченочных поражений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных

злокачественности противовирусную терапию комбинируют с химиотерапией. Чрезвычайно интересны данные об эффективности противовирусной терапии (без

формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса и не может обеспечить полное излечение. С учетом разнонаправленности действия 2 видов

химиотерапии) у больных ассоциированным с HCV-инфекцией волосатоклеточным лимфолейкозом [11]. Тщательной оценки и избирательного подхода к лечению требует часто

терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение малоэффективно [7, 9]. Трудности лечения больных ХГС с внепеченочными поражениями обосновывают

наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения. Помимо аутоиммунного, доказан другой механизм развития тромбоцитопении: непосредственное влияние вируса,

тактику возможно более раннего лечения ХГС, еще до развития внепеченочных поражений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных ХГС следует рассматривать как

реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге. Наши собственные наблюдения и данные литературы

предвестник тяжелых внепеченочных поражений и как дополнительный довод в пользу проведения противовирусной терапии. Применение современной противовирусной

свидетельствуют о возможности положительного воздействия противовирусной терапии на иммунную тромбоцитопению, особенно в случае ее резистентности к ГКС

терапии наиболее обоснованно при криоглобулинемическом васкулите, для которого доказана роль HCV в качестве основного этиологического фактора. Хотя при этой форме

(11). Противовирусная терапия может быть эффективной по отношению к проявлениям поздней кожной порфирии. Описаны единичные наблюдения, в которых применение ИФН a

васкулита до настоящего времени используется традиционная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды — ГКС, реже — циклофосфан), плазмаферез,

положительно повлияло на течение болезни Бехчета, роговичных язв Мурена. При некоторых внепеченочных проявлениях влияние противовирусной терапии не изучено [7, 9,

гипоантигенная диета, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также некоторые новые патогенетические средства (мофетила микофенолат, ритуксимаб),

11]. Как правило, отрицательная динамика отмечена в ответ на противовирусную терапию при миокардите, полимиозите, фиброзирующем альвеолите, ревматоидном артрите,

в качестве основного лечения в настоящее время рассматривается совершенствующаяся противовирусная терапия (табл. 2). Положительный эффект интерферона ? (ИФН ?) в

системной склеродермии, аутоиммунном тиреоидите, красном плоском лишае, витилиго. Некоторые заболевания (тиреоидит, красный плоский лишай, витилиго) могут быть

отношении проявлений криоглобулинемического васкулита впервые продемонстрирован в 1987 г., т. е. еще до идентификации HCV. Изучение результатов применения различных

лишь относительным, а тяжелые органные и системные поражения — абсолютным противопоказанием для противовирусной терапии и показанием к назначению

схем монотерапии ИФН ?, а в последние годы — комбинированной противовирусной терапии (ИФН ? в сочетании с рибавирином) показало, что при HCV-обусловленном

иммуносупрессивной терапии [7, 9, 11]. Таким образом, течение хронической HCV-инфекции у значительной части больных осложняется развитием внепеченочных поражений.

криоглобулинемическом васкулите эффективность противовирусной терапии ниже, чем при ХГС без криоглобулинемии, с более высокой частотой ранних (в первые 6 мес) и

Подтверждение роли HCV в возникновении внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы в их лечении с применением противовирусных

поздних рецидивов заболевания после отмены лечения [4, 5, 8]. Репликация HCV вне печени, прежде всего в клетках иммунной системы, рассматривается в качестве одного из

препаратов. Тем не менее пациенты с внепеченочными поражениями до настоящего времени остаются самой трудной для лечения категорией больных ХГС. Своевременная

механизмов резистентности к интерферонотерапии. Меньшая эффективность лечения связана у таких больных с большей продолжительностью заболевания и, как правило,

диагностика внепеченочных поражений и правильная оценка их клинических проявлений помогают выбрать оптимальную тактику лечения, предупредить осложнения

наличием цирроза печени. Показано, что с увеличением длительности

противовирусной терапии и улучшить прогноз. По мере совершенствования противовирусной терапии она, по-видимому, будет играть решающую роль в лечении

внепеченочных проявлений HCV-инфекции.