железа, больных, эритропоэтина, заболевания, пациентов

Анемия хронических заболеваний

Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями и продолжающаяся более 1—2 мес, обозначается как анемия хронических заболеваний (АХЗ) —

окрашенном на содержание железа (образование берлинской лазури в реакции Перлса), число сидеробластов понижено до 5—20% от общего количества нормобластов (в норме

анемия воспаления, цитокинмедиированная анемия. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с

30—50%), напротив, число содержащих гемосидерин макрофагов повышено, за исключением случаев сочетания АХЗ с ЖДА. Сывороточный уровень ферритина у пациентов с АХЗ

достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). АХЗ по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной — ЖДА). Так, J.Cash

повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающегося с АХЗ у 27%

и D.Slars [2] у 58% пациентов с анемическим синдромом, поступивших в течение 2 мес на стационарное лечение, обнаружили критерии АХЗ. Наиболее частые клинические ситуации,

пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных можно считать уровень ферритина в сыворотке крови < 30

ассоциирующиеся с АХЗ, представлены в табл. 1. У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции

мкг/л, об отсутствии дефицита свидетельствует его уровень > 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую

эритропоэтина при хронической почечной недостаточности (ХПН) и антипролиферативное действие уремических токсинов. Кроме того, у больных с терминальной почечной

лазурь. Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых

недостаточностью, находящихся на гемодиализе, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток иммунной системы с диализной мембраной и

трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое

вследствие частых эпизодов инфекции, что ведет к типичным для АХЗ изменениям в обмене железа. Согласно современным представлениям, в основе АХЗ лежит

значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений

иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина

(перегрузки железом). Показатели дифференциальной диагностики при АХЗ, ЖДА и их сочетаниях представлены в табл. 2. При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что

и продолжительности жизни эритроцитов [15]. Последовательными звеньями этого механизма являются активация под влиянием инфекции злокачественных опухолевых

анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, формированию анемического сердца; ее развитие при различных заболеваниях связано с ухудшением прогноза.

клеток, аутоиммунной дизрегуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины — интерферон-? (Т-клетки), фактор некроза опухоли-а

Выраженная АХЗ требует коррекции, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек)

(ФНО?), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги). В последние годы в эксперименте показано, что в результате действия ИЛ 6 и липополисахарида повышается продукция

[9]. Несмотря на появление рекомендаций по лечению АХЗ, она часто остается нераспознанной и нелеченой. Среди обследованных А.Nissenson и соавт. больных с хроническими

в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон-? (ИФН-?) и липополисахарид способны повышать

заболеваниями почек у 23% была анемия, но только 30% из них с уровнем гематокрита ниже целевого получали лечение, направленное на коррекцию анемии [10]. Терапией

экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe2+). ИЛ 10 регулирует экспрессию

выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [8, 14]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно,

трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными

присоединяют дополнительные методы. Переливание крови используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (Hb < 8 г/дл) или опасной

макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНО? через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза

для жизни (Hb < 6,5 г/дл). Однако у пациентов с опухолями или хроническими болезнями почек не рекомендуется применять длительную трансфузионную терапию из-за

[15]. ИФН-? и липополисахарид подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов — процесс,

возможных осложнений — перегрузки железом и сенсибилизации к HLA-антигену, нежелательной перед трансплантацией почки. Несмотря на то что при АХЗ кроветворение

на который также влияет гепсидин. В то же время ФНО?, ИЛ 1, 6 и 10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти

характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой

процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и таким образом лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками

терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста [13]. Кроме того, терапия железом в

железо. При введении мышам провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ФНО?) развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого

условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить

синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет

к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний [13]. С другой стороны, терапия железом может быть полезной у больных ревматоидным

фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe2+ с помощью ДМТ-1. Открытие гепсидина — железорегулирующего острофазового белка — позволило во многом

артритом или при почечной недостаточности, ингибируя образование ФНОa и уменьшая проявления заболевания. Наряду с этим у больных АХЗ, как было указано ранее,

прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием

нередко отмечается абсолютный дефицит железа; в процессе лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина возможно также развитие функционального дефицита

воспалительных стимулов, главным образом ИЛ 6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дизрегуляция

железа со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина (на 50—75% ниже нормы) [4]. При сопутствующем абсолютном и функциональном дефиците железа больным

гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие

рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ

негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема. У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с

подавлено [11]. Так, парентеральное введение железа обусловливало усиление ответа на эритропоэтин у онкологических больных, получающих химиотерапию [1], и у

ингибирующим эффектом ИФН ?,?,?, ФНО&alpha, ИЛ 1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают

пациентов, находящихся на гемодиализе [16]. При этом введение железа не сопровождалось инфекционными осложнениями, поскольку, по-видимому, оно в данном случае

цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клетках-предшественниках рецепторов к эритропоэтину, ослабление образования и биологической

потребляется в большей степени эритроцитарным ростком, чем микробными агентами. Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при

активности эритропоэтина и уменьшение экспрессии других гематопоэтических факторов, например, стволово-клеточного. Кроме того, цитокины оказывают прямое

высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) — из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше, и перегрузки железом [15]. У больных АХЗ обосновано

токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими

применение агентов, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином,

макрофагоподобными клетками. Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных

составляет 25% при миелодиспластическом синдроме [12], 80% — при множественной миеломе [7], 95% — при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек [11].

ЖДА, у которых экспрессия эритропоэтина обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню гемоглобина (Hb), у больных АХЗ продукция эритропоэтина

Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в

неадекватна степени анемии. Цитокины ИЛ 1 и ФНО? прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием

эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение эритропоэтином сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой

цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида мышам вызывает редукцию экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижает

доступностью железа для эритроцитарного ростка — с другой [15]. Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности

уровень циркулирующего эритропоэтина. Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического

в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным

заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФН? или ФНО? требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить

каскадом цитокинов). Так, в наблюдении J.Kaltwasser и соавт. лечение больных ревматоидным артритом рекомбинантным эритропоэтином оказалось эффективным, поскольку

формирование эритроидных колониеформирующих единиц. Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и

приводило не только к повышению уровня Hb, но и к снижению активности заболевания [6]. При изучении влияния эпоэтина на опухолевые клетки получены противоречивые

связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию

результаты. Введение эритропоэтина морским свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление эритропоэтина к экспрессирующим

клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и

эритропоэтиновые рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество эритропоэтиновых рецепторов

повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ (см. рисунок). Клинические проявления АХЗ во

обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут

многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня Hb

быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников. Недавно проведенные исследования

является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания

по изучению эффекта терапии эпоэтином у больных с метастазами карциномы молочной железы были прекращены из-за более высокой летальности среди пациентов,

клинических синдромов, как опухоль, височный артериит и другие системные васкулиты. АХЗ чаще бывает умеренно выражена, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25—0,40

получавших это лекарство [15]. Неоднозначные данные получены при использовании эпоэтина у пациентов с опухолями головы и шеи. В одном исследовании повышение уровня

л/л), но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, цианкобаламина и фолиевой кислоты),

Hb сочеталось с благоприятным клиническим исходом (улучшение оксигенации опухоли и повышение чувствительности к предоперационной химиотерапии и лучевой терапии)

гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз, нарушение функции почек, лучевая и химиотерапия могут служить дополнительными факторами, способствующими нарастанию

[3]. Напротив, в двойном слепом проспективном исследовании, в котором определялось, улучшает ли целевой уровень Hb (для мужчин > 14 г/дл, для женщин > 13 г/дл) результаты

анемии. Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями,

лучевой терапии при сквамозно-клеточной карциноме головы и шеи, отмечены более частые рецидивы заболевания у пациентов, леченных эпоэтином, чем у получавших

сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции. Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и

плацебо [5]. На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что у больных со злокачественными опухолями, получающих эритропоэтин, целевой уровень Hb

распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами. По нашим данным,

должен быть в пределах 11—12 г/дл (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным

имеется прямая корреляция между выраженностью АХЗ и активностью ревматоидного артрита, оцениваемой по степени лихорадочной реакции, отека и воспаления суставов,

результатам). Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа

увеличения СОЭ. Более того, нами показано, что персистирующая анемия наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка,

на эритропоэтин уровень Hb следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2—4 нед. Если уровень Hb повышается менее чем на 1 г/дл,

являясь критерием высокой активности ревматоидного артрита, указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением

необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина

почек. При АХЗ ретикулоцитарное число обычно нормальное или пониженное (редко — несколько повышенное). Эритроциты в мазке крови — нормоцитарные и нормохромные,

на 50% до того момента, когда концентрация Hb повысится до 12 г/дл. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без

у 20—40% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов — MCV: < 80 фл). Гипохромия (средняя концентрация Hb в эритроцитах — MCHC: 26—32 г/дл) выявляется чаще — у

дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин. Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить

40—70% пациентов с АХЗ (у 23—50% больных при хронической инфекции, у 50—100% при ревматоидном артрите и у 44—64% при раке). Микроцитоз при АХЗ (если он наблюдается) не

основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных

достигает такой степени, как при ЖДА: MCV < 72фл встречается редко, может определяться анизо- и пойкилоцитоз, но обычно изменения формы и величины эритроцитов не столь

терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для

значительны, как при ЖДА. Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, насыщение железом трансферрина ниже нормы, причем степень гипоферремии зависит от

усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или

тяжести основного заболевания. В костно-мозговом пунктате,

цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.