ХОБЛ, больных, ОФВ1, воспаления, снижение

Системные эффекты у больных хобл

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [9]. По данным некоторых исследований,

препаратов (среди которых — системные и ингаляционные стероиды, эстрогены, бронходилататоры) не изменили результаты исследования. Причинами развития

распространенность ХОБЛ среди взрослого населения составляет 5—9%. ХОБЛ является частой причиной обращений к врачу, госпитализаций в стационар и отделения

остеопении и остеопороза у больных ХОБЛ, кроме приема стероидов, могут быть: низкая физическая активность, курение, снижение уровня половых гормонов, гиперкапния,

интенсивной терапии. Это — единственная болезнь, смертность от которой продолжает увеличиваться. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в

снижение массы тела. С. Е. Bolton и соавт. показали, что у больных ХОБЛ потеря нежировой массы тела и плотности костной ткани идут параллельно друг другу и коррелируют с

общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [2]. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского

тяжестью заболевания, т.е. данные процессы по своей природе очень близки, в их основе лежит разрушение белка в клеточном и экстраклеточном матриксе. У больных ХОБЛ

респираторного общества, ХОБЛ — заболевание, которое можно предупредить и лечить, характеризуется оно не полностью обратимой бронхиальной обструкцией.

с остеопенией были обнаружены повышенные уровни ФНОα в сыворотке крови [4]. В экспериментальных работах in vitro показано, что провоспалительные цитокины ФНОα и ИЛ 6

Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с характерным для ХОБЛ воспалительным ответом дыхательных путей на вредные частицы или газы, чаще

могут стимулировать остеокласты и усиливать резорбцию костной ткани. Таким образом, есть основания считать, что системное воcпаление влияет на развитие

всего связанные с курением. ХОБЛ характеризуется не только повреждением легких, но и системными проявлениями [2]. В приведенном определении ХОБЛ появились новые

остеопороза у больных ХОБЛ. Анемия ХОБЛ традиционно рассматривается как одна из важнейших причин полицитемии, однако в ряде недавно выполненных исследований

положения: 1) заболевание можно предупредить и лечить; 2) заболевание имеет системные проявления. К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся: снижение

показано, что анемия также нередко встречается у больных ХОБЛ. В работе А. Chambellan и соавт. (ANTADIR study), основанной на изучении когорты больных ХОБЛ (n=2524), получавших

питательного статуса, дисфункция скелетных мышц (ДСМ), остеопороз, анемия и сердечно-сосудистые эффекты. Механизмы, лежащие в основе данных системных проявлений,

длительную кислородотерапию в домашних условиях, доля пациентов с анемией составила 12,6% среди мужчин и 8,2% — среди женщин, а доля больных с полицитемией — лишь 8,4%

достаточно многообразны и пока изучены недостаточно. Важное место среди них занимают гипоксемия, курение, малоподвижный образ жизни и системное

[6]. В исследовании М. John и соавт., включавшем 101 больного ХОБЛ (средний ОФВ1 — 37±2%), анемия была выявлена у 13% больных [12]. По своему генезу анемия у больных ХОБЛ

воспаление. Системное воспаление при ХОБЛ Концепция системной воспалительной реакции, или системного воспаления, у больных ХОБЛ относительно нова. Как

относится к так называемым анемиям хронических заболеваний, т.е. основной ее причиной является системное воспаление. Сывороточные цитокины и хемокины могут

подчеркивается в определениях заболевания, ХОБЛ характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей. На ранних стадиях заболевания воспалительный

нарушать основные этапы гемопоэза, возможными механизмами анемии при ХОБЛ являются укорочение времени жизни эритроцитов, нарушение мобилизации и утилизации

процесс, который чаще всего вызывается ингаляцией табачного дыма, может быть обратимым. Однако со временем воспаление дыхательных путей становится хроническим,

железа, нарушение ответа костного мозга на эритропоэтин. О важной роли системного воспаления в развитии анемии при ХОБЛ свидетельствует работа М. John и соавт. [12]. В

персистирующим, даже после прекращения курения. Основная локализация воспаления при ХОБЛ — малые дыхательные пути, но активное воспаление присутствует также и в

данном исследовании уровни СРБ и ИЛ 6 у больных ХОБЛ были значительно выше, чем у больных контрольной группы; кроме того, уровень СРБ был существенно повышен у

крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах [9]. При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови

больных ХОБЛ с анемией по сравнению с больными ХОБЛ без анемии. Интересной находкой явился факт, что сывороточный уровень эритропоэтина у больных с анемией в 3 раза

(С-реактивный белок — СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины ИЛ 1β, ИЛ 6, ИЛ 8, фактор некроза опухолей — ФНОα). Наличие системного воспаления у

превышал таковой у больных без анемии: 41,8±25,4 против 16,3±2,9 ед/л (р<0,05). Была выявлена обратная корреляция между уровнями гемоглобина и эритропоэтина, что

больных ХОБЛ стабильного течения показано в мета-анализе W. Q. Gan и соавт., в котором было рассмотрено 14 исследований, посвященных изучению маркеров системного

свидетельствует о наличии резистентности к эритропоэтину, т.е. налицо характерная черта анемий хронических заболеваний. Кроме воспаления, свой вклад в развитие

воспаления при ХОБЛ [8]. В целом уровень провоспалительных цитокинов и других медиаторов у больных ХОБЛ значительно превышал таковой в группах сравнения: СРБ — на

анемии у больных ХОБЛ могут вносить сопутствующие заболевания (эрозии и язвы желудка), курение, прием некоторых лекарственных препаратов (теофиллин может снижать

1,86 мг/л (95% доверительный интервал — ДИ: 0,75—2,97 мг/л); фибриноген — на 0,37 г/л (95% ДИ: 0,18—0,56 г/л); ФНОα — на 2,64 пг/мл (95% ДИ: -0,44—5,72 пг/мл). Выраженность воспалительного

пролиферацию эритроцитов). Возможно негативное влияние анемии у больных ХОБЛ на выживаемость больных. В исследовании ANTADIR была выявлена обратная ассоциация

ответа у больных ХОБЛ прогрессивно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания (т.е. снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1). Точные

между уровнем гематокрита и выживаемостью больных ХОБЛ [6]. У больных с Ht<35% 3-летняя выживаемость составляла лишь 24% (95% ДИ: 16—33%), в то время как у больных с Ht?55% — 70% (95%

механизмы системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно. Предполагается, что взаимосвязь между местным (т.е. бронхолегочным) и системным воспалением

ДИ: 63—76%) (рис. 3). Сердечно-сосудистые эффекты Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ

осуществляют: 1) выход стрессиндуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию; 2) активация лейкоцитов

является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания обнаруживают не менее

периферической крови или клеток-предшественников в костном мозге; 3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми

чем у 50% больных ХОБЛ. Наличие ХОБЛ у больного повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2—3 раза [17]. В многочисленных исследованиях показана

воспалительными и структурными клетками. Снижение питательного статуса Снижение питательного статуса (кахексия) — частый спутник больных ХОБЛ.

ассоциация между снижением показателя ОФВ1 и повышенным риском сердечно-сосудистых событий. В исследовании D. J. Hole и соавт., наблюдавших за когортой больных (более 15

«Необъяснимое» снижение массы тела встречается у 10—15% больных с легкими и среднетяжелыми стадиями ХОБЛ и у 50% больных — с тяжелыми (т.е. при наличии хронической

тыс. человек) в течение 15 лет, показатели ОФВ1 ниже 73—75% были ассоциированы с повышением риска от ишемической болезни сердца (ИБС) на 26% у мужчин и на 24% — у женщин,

гипоксемии). Основная причина этого — потеря мышечной массы, в то время как уменьшение жировой массы имеет меньшее значение. Считается, что в развитии кахексии

причем низкий показатель ОФВ1 влиял на сердечно-сосудистую летальность независимо от статуса курения [10]. Примечательно, что атрибутивный риск низкого ОФВ1 в

недостаточное потребление пищи играет относительно небольшую роль (за исключением эпизодов обострения заболевания). Более важное значение имеет увеличение

развитии летальности от ИБС (24—26%) был сравним с атрибутивным риском гиперхолестеринемии (21—25%). В другом крупном исследовании — Lung Health Study, в котором проводилось

базального метаболического уровня, т.е. повышенное «сжигание топлива» организмом. Причиной повышенного базального метаболического уровня может быть увеличение

наблюдение за 5887 больными ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения в течение 5 лет, доля сердечно-сосудистых событий в общей структуре летальности составила 25%, среди

потребления кислорода (VO2) дыхательными мышцами вследствие возрастания работы дыхания. Однако и другие, «нереспираторные», скелетные мышцы также характеризуются

причин первой госпитализации — 42%, второй госпитализации — 48% [1]. При снижении ОФВ1 на каждые 10% риск сердечно-сосудистой летальности возрастал на 28%, риск

высоким VO2. Среди причин высокого VO2 обсуждается роль системного воспаления, гипоксии, некоторых лекарственных препаратов, которые часто принимают больные ХОБЛ

нефатальных коронарных событий — на 20% (с учетом поправок на пол, возраст, курение и терапию). Все приведенные данные достаточно убедительно свидетельствуют о

(β2-агонисты). Снижение массы тела у больных ХОБЛ — важный прогностический фактор, независимый от других маркеров тяжести ХОБЛ — ОФВ1 или Ра О2 (рис. 1). Кроме того,

важной роли ХОБЛ в сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний могут быть общие факторы

показана ассоциация низкого питательного статуса больных с качеством жизни, толерантностью к физическим нагрузкам, частыми обострениями. С учетом важной роли

риска — курение, дисфункция сосудистого эндотелия, а также прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы

питательного статуса в прогнозе ХОБЛ относительно недавно предложены новые методы оценки тяжести состояния больных. Например, B. R. Celli и соавт. предложили шкалу BODE,

(β2-агонисты и др.). В настоящее время накапливается все больше данных о том, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в

основанную не только на функциональных показателях (ОФВ1), но и на таких параметрах, как индекс массы тела (ИМТ), дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, одышка

патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ. D. D. Sin и соавт. проанализировали медицинские карты 6629 участников эпидемиологического

(диспноэ) (см. таблицу). Каждый из этих показателей имеет большой прогностический вес. Наибольшее число баллов означает наихудший прогноз. Оценка состояния больных

исследования NHNES III; вся когорта исследуемых была подразделена на 4 группы в зависисмости от функции внешнего дыхания (нет бронхиальной обструкции, легкая,

с помощью шкалы BODE позволяет лучше, чем по показателям ОФВ1, прогнозировать риск летальности у таких больных, в том числе и риск летальности от респираторных причин

среднетяжелая и тяжелая обструкция) [17]. Лица с тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 <50%) в 2,18 раза чаще имели повышенные уровни СРБ (≥2,2 мг/л) и в 2,74 раза чаще его

[5]. Дисфункция скелетных мышц ДСМ часто встречается у больных ХОБЛ, особенно при эмфизематозном варианте ХОБЛ. ДСМ характеризуется функциональными (снижение

высокие уровни (>10 мг/л) по сравнению с лицами без бронхиальной обструкции (с учетом поправки на возраст, пол, курение, ИМТ, сопутствующие заболевания). У

силы и выносливости мышц, изменение активности ферментных систем) и анатомическими (атрофия, нарушение соотношения миофибрилл) изменениями, которые приводят к

индивидуумов с умеренной обструкцией (ОФВ1 — 50—80%) повышенные и высокие уровни СРБ обнаруживали в 1,41 и 1,56 раза чаще, чем у лиц с нормальными функциональными

снижению физической работоспособности. Традиционно считается, что главной причиной нарушения толерантности к физическим нагрузкам при ХОБЛ является развитие

показателями. Похожие закономерности были выявлены и для других маркеров системного воспаления — сывороточного фибриногена, тромбоцитов, лейкоцитов. Таким

одышки, однако в ряде случаев больные ХОБЛ прекращают выполнять нагрузки из-за утомления мышц ног, в основе чего лежит ДСМ. ДСМ слагается из 2 феноменов: атрофии

образом, данное исследование подтвердило, что ХОБЛ — системное заболевание, при котором даже при легком и среднетяжелом течении существует хроническое

мышц (митохондриальные нарушения, потеря сократительных белков); нарушения функции «оставшейся» мускулатуры. В исследовании S. Bernard и соавт. оценивались сила и

персистирующее воспаление. Хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Например, СРБ — белок активной фазы,

поперечная площадь мышц туловища (pectoralis major и latissimus dorsi) и квадрицепсов у больных ХОБЛ (возраст — 66±7 лет, ОФВ1 — 44±14%) [3]. Оказалось, что сила всех оцениваемых мышц у

уровень которого повышен при воспалительных процессах (в том числе при диабете, ожирении, ХОБЛ), может усиливать продукцию других цитокинов, активировать систему

больных ХОБЛ была значительно снижена, причем изменения больше касались квадрицепсов (снижение силы на 28% по сравнению с таковой в контроле), в то время как

комплемента, стимулировать захват липопротеидов низкой плотности макрофагами, усиливать адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, т.е. усиливать воспалительный

снижение силы мышц туловища было более умеренным — на 15—16% по сравнению с контролем. Поперечная площадь всех скелетных мышц у больных ХОБЛ была ниже, чем у

каскад. Поэтому неудивительно, что СРБ представляет собой мощный независимый фактор-предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Например, по

пациентов группы сравнения, также примерно на 30%. Отличительное свойство ДСМ у больных ХОБЛ — значительное изменение соотношения сократительных миофибрилл:

данным Framingham Study, уровни СРБ<1; 1—3 и ≥3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску развития сердечно-сосудистых событий. Подходы к терапии ХОБЛ с

уменьшение доли миофибрилл I типа (медленных, оксидативных) и повышение доли миофибрилл типа IIb (быстрых, гликолитических). Уменьшение доли миофибрилл I типа в

учетом наличия системных эффектов Так как патогенез системных эффектов у больных ХОБЛ изучен недостаточно, специфической терапии, направленной против

скелетных мышцах у больных ХОБЛ дает основание предполагать, что оксидативная способность мышц значительно снижена. Патофизиологические механизмы, лежащие в

системных эффектов, пока не разработано. Однако на основе уже накопленных знаний можно дать определенные рекомендации. Например, поскольку малоподвижный образ

основе ДСМ, изучены недостаточно. Основные причины ДСМ у больных ХОБЛ — малоподвижный образ жизни, системное воспаление, оксидативный стресс, низкий питательный

жизни (вследствие одышки) и гипоксемия играют важную роль в генезе системных проявлений ХОБЛ, их устранение (оптимальная лекарственная терапия, респираторная

статус, гипоксемия и др. Каждая из приведенных причин вносит свой вклад в развитие ДСМ. Одним из наиболее важных факторов является малоподвижный образ жизни.

реабилитация и кислородотерапия), безусловно, окажет благоприятное воздействие на больного ХОБЛ. Кроме того, важная роль системного воспаления в патогенезе ряда

Физическая активность больных ХОБЛ чрезвычайно низка. По данным недавно опубликованного исследования F. Pitta и соавт., больные ХОБЛ (возраст — 64±7 лет, ОФВ1 — 43±18%) в

системных проявлений при ХОБЛ диктует необходимость использования противовоспалительной терапии. Сегодня число противовоспалительных препаратов,

течение суток двигались лишь 44±26 мин; намного меньше времени, чем их ровесники-добровольцы, они проводили в положении стоя, значительно больше — в положении сидя и

использующихся при ХОБЛ, ограничено и представлено преимущественно ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС). Тем не менее, как выяснилось относительно

лежа [14]. Общее время нагрузки больных ХОБЛ в данной работе хорошо коррелировало с силой скелетных мышц, что свидетельствует о существенной роли малоподвижного

недавно, иГКС способны уменьшать выраженность системного воспаления при ХОБЛ. D.D. Sin и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование по изучению

образа жизни в развитии ДСМ, т.е. налицо так называемая атрофия от бездействия. Важное значение в генезе ДСМ при ХОБЛ имеет системное воспаление. Центральную роль

эффектов иГКС и оральных ГКС на системные маркеры воспаления у больных ХОБЛ [15]. В исследование вошел 41 больной ХОБЛ с I и II стадиями GOLD. После включения больных в

в развитии скелетных миопатий играет ФНОα. В работе М. Di Francia и соавт. уровень ФНОα у больных ХОБЛ с кахексией приблизительно в 10 раз превышал нормальные значения (70,2

исследование в течение 4 нед прекращалась терапия иГКС, которые большинство больных принимали до исследования, а затем пациентам на 2 нед назначали либо

против 7,8 пг/мл; p<0,001); в то же время уровень ФНОα у больных ХОБЛ без кахексии не отличался от нормы (6,7 пг/мл) (рис. 2) [7]. Влияние цитокина ФНОα на скелетную мускулатуру

ингаляционный флутиказон (500 мкг 2 раза в сутки), или преднизолон per os (30 мг/сут), или плацебо. После отмены иГКС уровень сывороточного СРБ увеличился на 71% (95% ДИ: 16—152%).

реализуется некоторыми «прямыми» эффектами — анорексией, изменением уровня циркулирующих гормонов и катаболических цитокинов, изменением чувствительности

Через 2 нед после приема флутиказона уровень СРБ снизился на 50% (95% ДИ: 9—73%), в группе преднизолона — на 63% (95% ДИ: 29—81%); прием плацебо не повлиял на уровень СРБ.

тканей к данным факторам. Кроме того, ФНОα оказывает негативное действие на скелетные мышцы «непрямым» путем — посредством активации фактора транскрипции NF-kB,

Ингаляционный флутиказон достоверно снизил также уровень ИЛ 6 — на 26% (95% ДИ: 3—44%) (рис. 4). Таким образом, иГКС способствовали уменьшению выраженности системного

который нарушает дифференцировку и восстановление мышечной ткани. Таким образом, ДСМ у больных ХОБЛ имеет важные медицинские и социальные последствия. Доказано,

воспаления при стабильном течении ХОБЛ (Sin D.D. и соавт., 2004). В ретроспективном эпидемиологическом исследовании L.Huiart и соавт. показали, что иГКС у больных ХОБЛ

что ДСМ является причиной низкой толерантности больных к физическим нагрузкам и низкой повседневной активности, снижения качества жизни, в связи с чем повышаются

позволяют снизить риск развития инфаркта миокарда [11]. Авторы изучили истории болезни 371 больного ХОБЛ, принимавшего иГКС, и сравнили содержащиеся в них сведения с

затраты на лечение, снижается выживаемость больных. Остеопороз Распространенность остеопороза довольно высока у больных ХОБЛ, принимающих системные стероиды

данными 1864 больных ХОБЛ, не принимавших данных препаратов. Оказалось, что прием иГКС приводит к снижению частоты развития инфаркта миокарда на 18%, причем

и высокие дозы ингаляционных стероидов. Однако даже у больных ХОБЛ, не принимавших ингаляционные или системные стероиды, частота развития остепороза составляет

максимальный благоприятный эффект — снижение риска инфаркта миокарда на 32% (р<0,05) — отмечен в группе больных, принимавших низкие дозы иГКС (50—200 мкг в перерасчете

около 50%, что вдвое выше, чем у лиц той же возрастной категории, не страдающих ХОБЛ. C.E. McEvoy и соавт. обнаруживали переломы тел позвонков у 50% пожилых больных ХОБЛ,

на беклометазон). Роль более специфических противовоспалительных препаратов нуждается в уточнении. Например, эффективность антител, направленных против ФНОa

никогда не принимавших никаких стероидов (средний возраст — 68±8 лет, средний ОФВ1 — 57±19%) [13]. D. D. Sin и соавт. проанализировали частоту развития остеопороза

(инфликсимаб и др.), показана при других хронических воспалительных заболеваниях (болезнь Крона, ревматоидный артрит), но нет данных, позволяющих судить о

(снижение плотности костной ткани на величину более 2,5 стандартного отклонения — SD — от средней нормальной минеральной плотности кости) и остеопении (снижение

противовоспалительном действии этих препаратов у больных ХОБЛ. Получены первые клинические данные о возможном использовании при ХОБЛ другого нового препарата —

плотности костной ткани на величину более 1 SD) у больных ХОБЛ — участников исследования National Health and Nutrition Examination Survey III (общее число участников — 9502) [16]. Оказалось, что

моноклональных антител, направленных против ИЛ 8. Препарат хорошо переносился больными и позволил достоверно уменьшить диспноэ в основной группе. Системные

частота развития остеопении и остепороза у больных ХОБЛ прогрессивно увеличивалась параллельно нарастанию тяжести бронхиальной обструкции. Обструкция

проявления — важная составная часть ХОБЛ. К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся снижение питательного статуса, ДСМ, остеопороз, анемия и

дыхательных путей (ОФВ1 <80%) повышала относительный риск остеопороза в 1,9 раза (95% ДИ: 1,4—2,5), а тяжелая обструкция (ОФВ1 <50%) — в 2,4 раза (95% ДИ: 1,3—4,4), причем поправки с

сердечно-сосудистые эффекты. Среди причин, ведущих к развитию системных эффектов, важное место занимает системное воспаление. Терапия ХОБЛ должна быть направлена

учетом возраста, курения, ИМТ, приема лекарственных

не только на легочные нарушения, но и на коррекцию системных проявлений.