больных, печени, развития, HCV-инфекции, исходе

Эффективная противовирусная терапия больного циррозом печени в исходе хронического гепатита с

Е. Никулкина. Больной И., 60 лет, врач (рис. 1). В 6-летнем возрасте перенес желтушную форму острого гепатита, по клинико-эпидемиологической характеристике

определяется возможностью развития ГЦК и лимфопролиферативных заболеваний. ГЦК в 97% случаев выявляется при ХГС на стадии ЦП. Риск развития ГЦК составляет 10—20%. При

соответствовавшую острому гепатиту А (ОГА). В течение почти 2 десятилетий (1970—1996 гг.) — систематическое употребление алкоголя в гепатотоксических дозах. С 1975 по 1976

ХГС с криоглобулинемией II типа наблюдается трансформация доброкачественной моноклональной иммуноглобулинопатии в В-клеточную неходжкинскую лимфому (развитие

г. работал в отделении гемодиализа (фактор риска инфицирования гепатотропными вирусами). В конце 1976 г. — слабость, желтуха. Диагностирован острый вирусный гепатит

последней возможно и в отсутствие криоглобулинемии). Прогностически значимыми могут быть осложнения ЦП в исходе ХГС, обусловленные особенностями течения

(ОВГ), однако результаты вирусологического исследования сыворотки крови неизвестны. Проводилась симптоматическая терапия с положительным результатом. С 1996 г. —

заболевания. Тяжелое течение ЦП возможно при развитии стимулированных HCV аутоиммунных нарушений. Осложнения ХГС могут развиваться у больных с тяжелыми

ухудшение самочувствия: слабость, зарегистрировано 8- и 9-кратное повышение уровня соответственно аспартат-(АСТ) и аланинаминотрасферазы (АЛТ). При обследовании

внепеченочными проявлениями HCV-инфекции, которые на стадии ЦП особенно прогностически значимы. Проф. Н. Мухин. У больных ЦП в исходе ХГС очень высок риск развития

выявлены маркеры вируса гепатита С (HCV) — HCVAb и HCV RNA в сыворотке крови, генотип 1b, высокий уровень виремии (++++). Диагностирован хронический гепатит С (ХГС) с признаками

ГЦК. Стоит признать, что риск развития рака печени у нашего больного до проведения успешного курса ПВТ представлялся весьма реальным, в том числе в связи с

формирования цирроза печени (ЦП). С этого времени — полный и стойкий отказ от употребления алкоголя. С учетом выявления HCV-инфекции эпизод желтухи в 1976 г.

длительным злоупотреблением алкоголем. Каковы современные представления о вирусиндуцированной ГЦК? Т. Лопаткина. ГЦК является классическим примером опухоли,

ретроспективно расценен как ОГС. В 1996—1997 гг. сохранялась слабость, отмечалось повышение активности сывороточных аминотрансфераз (АСТ — в 2 раза, АЛТ — в 4). В

ассоциированной с широко распространенными в мире хроническими инфекциями, обусловленными HBV и HCV. Риск развития ГЦК возрастает при ЦП. Связь между HBV-инфекцией и

течение года (1998—1999 гг.) проводилась противовирусная терапия (ПВТ) интерфероном-a2b (Интрон А®) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю, в результате чего достигнут

ГЦК была предположена задолго до открытия в 1965 г. HBsAg и подтверждена дальнейшими эпидемиологическими исследованиями в регионах с высокой распространенностью

непосредственный ответ на лечение — нормализовалось содержание аминотрансферазы; HCV RNA в крови отсутствует. Однако через 1,5 года после прекращения лечения

HBV-инфекции. В эндемичных регионах с высоким уровнем носительства HBsAg (Африка, Юго-Восточная Азия) ГЦК встречается с частотой более 150 на 100 тыс. населения в год. В

появились общая слабость, быстрая утомляемость. Зарегистрирован рецидив HCV-инфекции: 4-кратное повышение уровня АСТ и 5-кратное — АЛТ; в сыворотке крови — наличие HCV

Европе и США, где носительство HBsAg не превышает 1%, ежегодно наблюдается 4 случая ГЦК на 100 тыс. населения. Среди больных ГЦК частота выявления HBsAg в Африке и Азии

RNA. В октябре 2001 г. госпитализирован в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова. При осмотре обращали на

составляет 85—95%, в Западной Европе и США 10—25%. Причина роста заболеваемости ГЦК заключается в увеличении роли основных факторов риска ее развития, в первую

себя внимание «сосудистые звездочки» в воротниковой зоне, яркая пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена. Печень увеличена (размеры по Курлову 12/3—10—9 см),

очередь HBV-, HCV-инфекции и алкоголя. Рост вирусиндуцированного ЦП является одним из объяснений высокой частоты ГЦК в последнее время: увеличение в 3 раза частоты

плотная. Селезенка не пальпировалась. При обследовании: АСТ — 81 ЕД/л (норма — до 40 ЕД/л), АЛТ — 153 ЕД/л (норма — до 40 ЕД/л), функция печени сохранна, показатели обмена

первичного рака печени, обусловленного HCV-инфекцией (с 2,3 на 100 тыс. населения в 1993—1995 гг. до 7,0 — в 1996—1998 гг.), при относительно стабильной частоте ГЦК, обусловленной

железа, уровень ?-ГТ и ?-фетопротеина не изменен, криоглобулины не обнаружены. Сывороточные маркеры вируса гепатита В не обнаружены. Подтверждено наличие HCVAb и HCV RNA в

HBV-инфекцией (2,2 и 3,1) и алкоголем (8,4 и 9,1). Частота ГЦК у больных с HCV-инфекцией в 25 раз выше, чем в популяции, и увеличивается при росте активности гепатита, повышении

сыворотке крови в титре ++++, генотип 1b. При эзофагоскопии в нижней трети пищевода в толще слизистой оболочки на протяжении 8 см выявлены варикозно-расширенные вены

длительности HCV-инфекции и наличии семейного анамнеза по ГЦК. С учетом значительного числа инфицированных HCV следует ожидать дальнейшего роста ГЦК в популяции.

диаметром до 0,3 см. От пункционной биопсии печени больной отказался. Диагностирован ЦП (Child-Pugh A) в исходе ХГС умеренной степени активности. В течение года (2001—2002

Факторами риска развития ГЦК при HCV-инфекции являются возраст старше 60 лет, генотип HCV1b,2a,2b, мужской пол, низкий уровень виремии, высокая гистологическая активность,

гг.) проводилась комбинированная ПВТ пегилированным интерфероном-&akpha;2b (ПегИнтрон) — 1,5 мкг/(кг•нед) и рибавирином (ребетол) — 11 мг/(кг•сут); переносимость хорошая.

наличие ЦП и ответ на ПВТ. Воздействие нескольких факторов риска развития ГЦК обусловливает увеличение ее частоты, развитие опухоли в более раннем возрасте и

В результате проведенного лечения достигнут стойкий вирусологический ответ (СВО). Ремиссия сохраняется до настоящего времени. Проф. Н. Мухин. Детально

быстрый рост опухолевой массы. Так, при ЦП смешанной (вирусной и алкогольной) этиологии риск развития первичного рака печени достигает 20%, увеличиваясь в

представленное клиническое наблюдение демонстрирует успешность комбинированной терапии ПегИнтроном и ребетолом в дозах, подобранных с учетом массы тела, у

зависимости от длительности инфекции и периода злоупотребления алкоголем. Особенно высок риск формирования ГЦК в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В

больного с множеством неблагоприятных прогностических факторов достижения стойкого ответа на ПВТ: генотип 1 HCV, злоупотребление алкоголем в анамнезе, возраст 60

связи с высокой частотой выявления HBsAg при ГЦК в Африке и Азии обсуждаются пути предупреждения развития опухоли. Профилактика HBV-инфекции — стратегия, имеющая

лет, мужской пол, длительное течение заболевания и формирование ЦП. Повторный курс указанной ПВТ позволил добиться формирования длительного ответа с сохранением

преимущественное значение и обеспечиваемая активной вакцинацией населения против HBV. Влияние вакцинаций на частоту ГЦК показано на основании эпидемиологических

клинико-лабораторной ремиссии заболевания на протяжении 2,5 лет, что позволяет рассчитывать на предотвращение дальнейшего прогрессирования ЦП, развития

исследований в странах Юго-Восточной Азии. Через 10 лет после начала вакцинации новорожденных на Тайване частота носительства HBsAg у детей снизилась с 15 до 1—2%, а ГЦК

гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), формирования тяжелых внепеченочных поражений. В связи с представленным клиническим наблюдением отдельного рассмотрения

— на 75%. Эти данные подтверждают тесную связь между HBV-инфекцией и развитием рака печени. Не исключено, что программа универсальной вакцинации против HBV приведет к

требуют факторы прогрессирования ХГС. Т. Игнатова. Естественное течение хронической инфекции, обусловленной HCV, характеризуется в целом медленными темпами

снижению частоты ГЦК у взрослых в ближайшее десятилетие. Безусловно, важным направлением предотвращения развития ГЦК является максимально ранняя адекватная

прогрессирования. ЦП развивается лишь у 1/3 больных ХГС в среднем через 30 лет после инфицирования. Дальнейшее прогрессирование заболевания у значительной части

ПВТ. Проф. Н. Мухин. Помимо диагностических подходов, не менее ценным инструментом в руках грамотного врача-гепатолога является современная ПВТ, которая важна не

больных ЦП (около 20%) приводит к развитию ГЦК. Ежегодный риск развития ГЦК у больных компенсированным ЦП составляет около 3%, декомпенсации ЦП — 5—10%, смерти от

только в профилактике развития ГЦК, но и в предотвращении прогрессирования собственно заболевания печени. Каковы возможности современной ПВТ на стадии ЦП в

заболевания печени — 2—5% (рис. 2). Течение и исходы ХГС характеризуются значительной вариабельностью: выделяют быстрый, средний и медленный темпы

исходе ХГС? Э. Бурневич. Актуальной представляется необходимость ПВТ HCV-инфекции на различных стадиях: при ОГС предотвращается развитие ХГС, при ХГС —

прогрессирования фиброза с формированием ЦП соответственно в сроки 10—15, около 30 и более 50 лет (рис. 3). Вариабельность темпов прогрессирования фиброза обусловлена

формирование ЦП, при ЦП — его декомпенсация, ГЦК и смерть. При ХГС с 1991 г. рекомендовано лечение ИФН?, а с 1998 г. — комбинированная терапия ИФН? (с 2001 г. —

влиянием множества факторов, среди которых рассматриваются факторы вируса, хозяина и внешние факторы (табл. 1). В многочисленных исследованиях убедительных

пегилированным — ПегИФН?) и рибавирином. В настоящее время определены широкие показания к ПВТ на различных стадиях HCV-инфекции. С учетом серьезного прогноза и

данных в пользу роли факторов вируса в прогрессировании ХГС не получено. В то же время не вызывает сомнения роль в прогрессировании ХГС факторов хозяина. Наиболее

роста частоты выявления больных на стадии ЦП, а также принимая во внимание широкое внедрение трансплантации печени в клиническую практику, можно заключить, что

убедительно доказано влияние на течение ХГС возраста в момент инфицирования. Установлено более тяжелое поражение печени у больных старших возрастных групп, чем у

особую актуальность приобретает лечение больных именно на этой стадии заболевания. Больные компенсированным ЦП в исходе ХГС нуждаются в ПВТ, первичной целью

молодых пациентов, при одинаковой длительности течения инфекции. Значительно более медленное прогрессирование ХГС отмечено при инфицировании в детском возрасте.

которой является эрадикация HCV из организма, что предотвращает дальнейшее прогрессирование заболевания, в том числе декомпенсацию ЦП, развитие ГЦК и «печеночной»

В большинстве исследований установлено, что мужской пол также является независимым фактором, определяющим темпы прогрессирования ХГС. О роли генетических

смерти. Критерием достижения первичной цели ПВТ служит формирование СВО (авиремии HCV) через 6 мес после окончания ПВТ (при чувствительности полимеразной цепной

факторов хозяина может свидетельствовать более тяжелое течение ХГС с высокой частотой развития ГЦК в некоторых регионах или этнических группах, а также различия

реакции 100 копий в 1 мл, или 50 МЕ/мл). СВО в большинстве случаев (90—99%) ассоциируется с долгосрочным вирусологическим ответом и, как правило, сопровождается

в частоте хронизации и тяжести течения HCV-инфекции у афроамериканцев и европеоидов, проживающих в одном и том же регионе. В настоящее время изучается несколько

биохимическим (нормализация уровня аминотрансфераз) и гистологическим (уменьшение индекса гистологической активности по меньшей мере на 2 балла по системе R. Knodell

групп генетических факторов. На основании экспериментальных моделей установлено, что в патогенезе фиброза печени ключевую роль играют трансформирующий фактор

и соавт.) ответом. В настоящее время можно считать доказанной возможность обратимости фиброза при ЦП в исходе ХГС, а в некоторых случаях можно говорить и об

роста-?, ангиотензин II, фактор некроза опухоли-a, интерлейкины-10, 6, 1? и некоторые другие. Показана взаимосвязь фактора V Лейдена с прогрессированием фиброза,

обратимости ЦП. Помимо уменьшения степени фиброза, ПВТ при ЦП в исходе ХГС снижает частоту развития ГЦК. В последние годы также доказано влияние ПВТ на

изучается влияние на течение ХГС гетерозиготности по гену гемохроматоза (HFE-ген). В настоящее время доказано, что такие факторы хозяина, как сахарный диабет типа 2

выживаемость больных в связи с уменьшением случаев декомпенсации ЦП и частоты развития его осложнений. Безусловно, выраженный фиброз и сформированный ЦП

и ожирение, приводящие к стеатозу печени, утяжеляют течение ХГС, ускоряют прогрессирование фиброза. Установлена значимая корреляция между индексом массы тела

являются независимыми факторами, снижающими результативность ПВТ. Если эффективность монотерапии ИФН? в лечении больных ЦП в исходе ХГС составляла около 5—10%,

(ИМТ), а в большей степени — между диабетом (выраженностью гликемии), стеатозом гепатоцитов и выраженностью фиброза у больных ХГС. Стеатоз при ХГС многофакторного

комбинированной терапии рекомбинантным ИФН? и рибавирином и монотерапии пегилированным ИФН? — 17—30%, то современный стандарт терапии HCV-инфекции (комбинация

генеза. Его развитие связывают с прямыми цитопатическими эффектами вируса — главным образом 3-го генотипа (такой вирусный стеатоз регрессирует в результате

ПегИФН? и рибавирина) обеспечивает достижение СВО у 43—50% больных (табл. 2). При этом в качестве прогностических факторов такого ответа выступают 2-й и 3-й генотипы HCV и

эффективной ПВТ). Стеатоз может быть следствием влияния различных внешних факторов — таких, как алкоголь, перегрузка железом, лекарства, усиливающие перекисное

низкая вирусная нагрузка. Наиболее значимая положительная динамика морфологических данных у больных ХГС наблюдается при достижении СВО, однако важно отметить,

окисление липидов. Наконец, наиболее частой причиной стеатоза печени у больных ХГС являются метаболические нарушения, в основе которых лежит

что у большинства пациентов и в отсутствие СВО отмечаются уменьшение активности воспалительной инфильтрации и некрозов, а также стабилизация или регресс фиброза.

инсулинорезистентность. Поэтому неалкогольная жировая болезнь печени очень часто наблюдается у больных ХГС, что независимо от причин, обусловливающих ее

В связи с этим обсуждается возможность режима низкодозовой монотерапии ПегИФН?a больных ЦП в исходе ХГС с отсутствием ответа на ПВТ или рецидивом после завершения

развитие, утяжеляет течение ХГС. В связи с единством путей инфицирования очень часто HCV-инфекция сочетается с инфекцией HBV и(или) другими гепатотропными вирусами,

полновесного курса лечения. Целью ПВТ в этом случае не является достижение СВО; лечение направлено на уменьшение скорости прогрессирования и гистологических

что такжe является значимым и независимым фактором прогрессирования ХГС до ЦП и независимым фактором риска развития ГЦК. Среди внешних факторов, определяющих

изменений ткани печени, снижение риска декомпенсации и развития ГЦК, улучшение качества жизни (вторичные цели ПВТ), что достигается благодаря снижению уровня

течение HCV-инфекции, наиболее убедительно доказано влияние злоупотребления алкоголем (употребление этанола в дозе более 50 г/сут). Этанол оказывает при ХГС не

виремии, уменьшению активности заболевания и торможению нарастания фиброза печени. Современные исследования HALT-C, COPILOT и EPIC3 обосновывают доказательную базу

только самостоятельное, но и потенцирующее вирусный эффект действие. Эффекты этанола связаны со снижением факторов клеточного и гуморального иммунитета, с

низкодозовой поддерживающей ПВТ у больных ЦП в исходе ХГС с сохраняющейся на фоне лечения виремией. До принятия в 2003 г. Консенсуса по лечению больных ЦП в исходе

замедлением элиминации вирусных частиц, обусловленным снижением функций макрофагов, а также избыточным накоплением железа и оксидативным стрессом, развитием

ХГС ПВТ при декомпенсированном ЦП считалась противопоказанной, однако в настоящее время в высокоспециализированных центрах практикуется ПВТ рекомбинантным ИФН?

стеатоза гепатоцитов, ускорением апоптоза гепатоцитов. В прогрессировании фиброза при ХГС широко обсуждается роль ряда других внешних факторов: курения табака,

и рибавирином больных указанной категории, ожидающих трансплантации печени. Целью такой ПВТ являются снижение темпов или предотвращение прогрессирования

воздействия токсических веществ, лекарств, факторов окружающей среды, национальных особенностей питания (роль афлотоксина). Проф. Н. Мухин. Независимо от наборов

заболевания (в идеале — исключение потребности в трансплантации печени) и, самое главное, профилактика рецидива HCV-инфекции в трансплантате. Как известно, рецидив

факторов быстрого прогрессирования фиброза и формирования ЦП наш больной до проведения курса ПВТ с достижением СВО был угрожаем по дальнейшему прогрессированию

HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде сопряжен с быстрым прогрессированием поражения печени в условиях иммунодепрессии, более низкой результативностью

ЦП с возникновением и нарастанием проявлений портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Какие осложнения могут наблюдаться у больных ХГС на

ПВТ у этих больных и учащением побочных ее эффектов. Наиболее оправданно назначение ПВТ больным с декомпенсированным ЦП по протоколу LADR (исходно низкие дозы

стадии ЦП? П. Крель. Общеизвестны классические осложнения ЦП, возникающие вследствие прогрессирования синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной

противовирусных препаратов с постепенным их повышением до оптимальных с учетом переносимости). Проф. Н. Мухин. Практическая деятельность врача-гепатолога

недостаточности, а также при развитии ГЦК на фоне ЦП. Реже обсуждаются осложнения ХГС, обусловленые особенностями течения болезни: аутоиммунными нарушениями,

сопряжена с рядом трудностей, что обусловливается особенностью течения многих заболеваний печени — длительным бессимптомным периодом с манифестацией болезни

тяжелыми внепеченочными проявлениями HCV-инфекции и развитием лимфопролиферативных заболеваний. Диапазон частоты и сроков формирования ЦП при HCV-инфекции, по

только на стадии ЦП, причем в дебюте нередки проявления декомпенсированного ЦП и его осложнения. Отсюда в практике врача-гепатолога встречается много «трудных»

данным разных исследований, весьма широк. ЦП развивается в 10—44% случаев ХГС через 5—40 лет после инфицирования. Прогрессирование синдромов портальной гипертензии

больных — на стадии ЦП. В представленном клиническом наблюдении произошло достаточно быстрое формирование ЦП — через 15 лет от эпизода ОГС. Столь значимое

и печеночно-клеточной недостаточности приводит к декомпенсации ЦП, развившегося в исходе ХГС, у 15—20% больных на протяжении 5 лет. В рамках синдрома портальной

укорочение периода формирования ЦП (фактически в 2 раза более быстрыми темпами, чем при среднестандартном естественном течении HCV-инфекции) обусловлено рядом

гипертензии прогностически опасны кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен. Обусловленная синдромом портальной

обстоятельств: прежде всего длительным злоупотреблением алкоголем, а также наличием мужского пола и инфицированием HCV в зрелом возрасте. В представленном

гипертензии спленомегалия приводит к цитопении: чаще — к лейкопении и тромбоцитопении, реже — к анемии. При лейкопении возможны гнойно-септические осложнения,

наблюдении СВО достигнут благодаря комбинированной терапии ПегИнтроном и ребетолом в дозах, подобранных с учетом массы тела. Полученный результат позволяет с

при тромбоцитопении — кровоточивость. Синдром портальной гипертензии и характерный для ЦП гиперкинетический тип кровообращения определяют функциональные

оптимизмом смотреть на будущее нашего больного. Этот оптимизм определяется предотвращением осложнений, развивающихся при естественном течении HCV-инфекции, а

изменения сосудов малого круга: артериовенозное и портопульмональное шунтирование. Портальная гипертензия в связи с развитием коллатерального кровообращения

также внепеченочных поражений, зачастую определяющих клиническую картину и прогноз. Сказанное в полной мере относится к типичному для HCV-инфекции

является причиной «шунтовой» энцефалопатии. Нарастающая портальная гипертензия, чаще в сочетании с печеночно-клеточной недостаточностью, приводит к развитию

криоглобулинемическому васкулиту. Криоглобулинемия является также фактором риска трансформации доброкачественной лимфопролиферации у таких больных в

отечно-асцитического синдрома. Но и в отсутствие печеночно-клеточной недостаточности возможен диуретикорезистентный асцит вследствие развития синдрома

злокачественную В-клеточную лимфому. Кроме того, необходимо помнить о возможности развития HCV-индуцированных аутоиммунных нарушений, в том числе и у пациентов с

Бадда—Киари при сдавлении узлами регенерации печеночных вен. Прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности приводит к нарушению белково-синтетической

низкой активностью печеночного процесса. Благодаря ПВТ исключена угроза развития ГЦК. В настоящее время в странах Европы и в США именно HCV становится основным

функции печени с развитием гипоальбуминемии (и соответственно гиповолемии), являющейся одной из наиболее важных причин отечно-асцитического синдрома при ЦП,

этиологическим фактором ГЦК, что связано с быстрым увеличением числа инфицированных этим вирусом. В ближайшие 15—20 лет ожидается значительный прирост числа

обусловленном HCV. Следствием нарушения синтетической функции печени является также гипопротромбинемия, которая в сочетании с тромбоцитопенией и другими

больных с ЦП в исходе ХГС, когда риск развития ГЦК наиболее высок. И если при HBV-инфекции самым надежным инструментом профилактики ГЦК можно признать вакцинацию, то

проявлениями коагулопатии способствует гипокоагуляции с геморрагическими осложнениями. Тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с синдромом портальной

при HCV-инфекции, к сожалению, данный подход пока невозможен в связи с трудностями создания вакцины против HCV; основу профилактики развития ГЦК начинает играть

гипертензии приводит к функциональной почечной недостаточности — гепаторенальному синдрому. При гистологическом исследовании ткани почки отклонений от нормы

адекватная ПВТ. Наиболее высоких результатов ПВТ у больных ЦП в исходе ХГС можно добиться комбинацией ПегИФН? и рибавирина, что позволяет рассчитывать на

выявить не удается. Возможно как быстропрогрессирующее, так и медленное, постепенное развитие гепаторенального синдрома. С улучшением функции печени уменьшается

предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания печени примерно у 50% больных, и в том числе на значительное уменьшение степени фиброза, а в ряде случаев —

выраженность последнего. Показательно, что после трансплантации печени функция почек полностью восстанавливается. Неуклонное прогрессирование

на полную его редукцию. Итак, возможности современной ПВТ позволяют с оптимизмом смотреть на такую трудную для лечения группу, как больные ЦП в исходе ХГС.

печеночно-клеточной недостаточности при невозможности проведения трансплантации печени в терминальной стадии приводит к печеночной коме. Прогноз течения ЦП в

Необходимо активное медикаментозное вмешательство с целью прерывания патологической цепи событий, ведущих к декомпенсации ЦП, развитию его осложнений (в том

исходе ХГС

числе ГЦК) и формированию внепеченочных поражений.