аспирина, тромбоцитов, агрегации, инсульта, мг/сут

Антиагрегантная терапия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения

Атеротромбоз и тромбоэмболия сосудов, питающих мозг, являются основной причиной развития ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). Несмотря на

Кроме того, до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся аспиринотерапии, что приводит к необходимости расширения поиска других антитромбоцитарных

впечатляющие успехи, достигнутые в последние десятилетия антитромботической, в том числе антиагрегантной, терапией при ишемии миокарда, внимание ангионеврологов

препаратов. Антиагрегантный эффект дипиридамола (курантила), напротив, не сопровождается подавлением активности циклооксигеназы и уменьшением синтеза

она привлекла сравнительно недавно. Важным этапом для внедрения антиагрегантной терапии в клиническую ангионеврологию явилась расшифровка ключевой роли

простациклина; отсутствует повреждающее действие на слизистые оболочки; существует возможность управляемого антитромботического эффекта путем подбора

кровяных пластинок в тромбообразовании при ишемических НМК. Известные на сегодняшний день антиагрегантные препараты, различаясь по основным механизмам

оптимальных доз. Существует мнение, что фундаментальная роль дипиридамола отнюдь не антиагрегантная, а стабилизирующая в отношении метаболического пула

действия, являются антагонистами агрегации тромбоцитов в различных точках приложения и способствуют прекращению тромбообразования на стадии формирования

тромбоцита. Дипиридамол обладает вазодилатирующими свойствами, что и является в основном причиной такого побочного его действия, как головные боли. Кроме того,

тромбоцитарных агрегатов (см. таблицу). Так, аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А₂ —

возможное негативное влияние на коронарный кровоток является относительным противопоказанием назначения этого препарата лицам с сопутствующей ишемией

мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов. Дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию АДФ,

миокарда. Препаратом, достаточно широко используемым в ангионеврологической практике, является пентоксифиллин (трентал, агапурин, флекситал), оказывающий

тромбина, арахидоновой кислоты. Тиенопиридины, к которым относят клопидогрель и тиклопидин, являются необратимыми и селективными ингибиторами АДФ-индуцированной

многостороннее гемореологическое действие: наряду с антитромбоцитарным действием он существенно увеличивает также пластичность и уменьшает агрегационную

агрегации тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов. Антагонисты и блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa воздействуют на

активность эритроцитов; способствует снижению уровня фибриногена плазмы; увеличивает деформируемость нейтрофилов и моноцитов. К группе "альтернативных"

конечный этап формирования тромбоцитарного агрегата, предотвращая образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков. Рассматривая тромбоциты как

антиагрегантов относятся и тиенопиридины. Доказана высокая эффективность тиклида (тиклопидин) в предотвращении инсульта при ежедневном приеме в дозе 500 мг (по

ключевые факторы тромбогенеза, нельзя не упомянуть и о другой, не менее важной их функции, опосредованно влияющей на этот процесс. Тромбоциты в настоящее время

сравнению с плацебо — CATS, 1989 — и с аспирином в дозе 1300 мг/сут — TASS, 1989) у пациентов, перенесших НМК, поскольку тиклопидин сокращал риск развития повторного инсульта

рассматриваются как источник воспалительных медиаторов, причем сам процесс воспаления может способствовать локальному тромбозу, который, в свою очередь,

на 21%. Наряду с влиянием на основные гемостатические параметры — подавление агрегации тромбоцитов, снижение показателей гематокрита и фибриногена — обнаружено

усугубляет воспаление. Как противовоспалительная стратегия может лимитировать тромбообразование, так и антитромботическая терапия способна ослабить сосудистый

повышение чувствительности тромбоцитов к простациклину, а также частичное восстановление исходно нарушенного антиагрегационного потенциала сосудистой стенки

воспалительный процесс, прерывая сформировавшийся порочный круг. В связи с этим ряд противовоспалительных препаратов могут оказывать антиагрегантное

[3]. Побочные эффекты тиклопидина (эрозия кожи, аллергические реакции, боли в эпигастральной области, диарея, нейтропения — агранулоцитоз, тромботическая

действие. Впервые сообщения о высокой достоверной корреляции между применением аспирина и снижением частоты транзиторных ишемических НМК появились в начале 70-х

тромбоцитопеническая пурпура) значительно ограничивают круг его терапевтических возможностей, хотя препарат по-прежнему является средством выбора для

годов прошлого столетия, а впоследствии был проведен ряд проспективных контролируемых исследований, доказавших терапевтическую и профилактическую

пациентов, которым противопоказан аспирин. Клопидогрель (плавикс) оказывает мощное поливалентное антиагрегантное действие на тромбоциты. В исследованиях на

эффективность АСК при цереброваскулярных заболеваниях (ЦВЗ). Учитывая наибольшую степень активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза с активным

здоровых добровольцах было показано, что быстрая и эффективная ингибиция агрегации тромбоцитов может быть достигнута при однократном приеме 300 мг препарата, а

высвобождением нейротоксических и тромбогенных веществ в острой стадии ишемического НМК, считают наиболее логичным и обоснованным применение аспирина именно в

полный антиагрегантный эффект (снижение исходных показателей агрегации тромбоцитов на 60—80%) наблюдается в течение 1,5—3 ч. Риск возникновения инсульта при приеме

этот период. В проведенных на сегодняшний день исследованиях эффективности АСК в острейшем периоде (в первые 6 ч после возникновения ишемического инсульта — MAST I, в

клопидогреля снижается на 7,3% больше, чем при аспиринотерапии; клопидогрель снижает также частоту кумулятивных сосудистых событий (смерти, ишемического инсульта

первые 48 ч — IST, CAST) было показано уменьшение риска раннего повторного ишемического инсульта, улучшение долговременного прогноза и отсутствие выраженных побочных

или инфаркта миокарда) на 8,7% у пациентов, перенесших сосудистые эпизоды (CAPRIE, 1996). Впоследствии было доказано, что преимущества клопидогреля перед аспирином

явлений в виде больших кровотечений, что позволило рекомендовать как можно более раннее назначение аспирина при ишемических инсультах. Что касается первичной

особенно выражены у больных из группы повышенного риска (с массивным атеротромботическим поражением 2 и более сосудистых бассейнов). Частота побочных явлений при

профилактики НМК с помощью аспирина, то на сегодняшний день не получено свидетельств его эффективности. Вместе с тем имеются данные о том, что у больных с

приеме клопидогреля не отличалась от таковой при аспиринотерапии, причем отмечен существенно низкий процент побочных явлений со стороны желудочно-кишечного

начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга по сравнению со здоровыми людьми имеется дисбаланс в системе вазоактивных простаноидов с

тракта (в том числе геморрагических) и нервной системы. Однако прием клопидогреля чаще сопровождался поносами (соответственно, в 4,46 и 3,36% наблюдений для

преобладанием тромбоксана А₂, что может служить одним из обоснований целесообразности профилактического назначения аспирина. Широкая распространенность

клопидогреля и аспирина) и кожной сыпью (6,02 и 4,61%). Сравнительный анализ эффективности тиенопиридинов и аспирина у пациентов с высоким риском развития сосудистых

мерцательной аритмии, высокий риск системной эмболии и кардиоэмболического инсульта предполагают необходимость профилактического применения

заболеваний выявил значимое преимущество тиенопиридинов, причем у клопидогреля оно было бо’льшим, чем у тиклопидина [9]. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов

антитромботической терапии у этих пациентов. Несмотря на преимущество у них пероральных антикоагулянтов, назначение аспирина показано молодым больным с

(дезинтегрины, интегрилины), которые могут прекратить процесс агрегации на конечном этапе, теоретически представляются наиболее эффективными из антиагрегантов.

идиопатической фибрилляцией предсердий без поражения клапанов и повышенной склонностью к внутрикамерному развитию тромбов с большим содержанием в них

При экспериментальном инсульте, вызванном фотодинамическим повреждением сонной артерии, применение этих препаратов уменьшает тромбоз и ишемическое повреждение

тромбоцитов. Общеизвестна большая вероятность развития повторных НМК в ближайшие месяцы и годы после первого цереброваскулярного эпизода [1], в том числе в

мозга. Достаточно обнадеживающие результаты вначале были отмечены при использовании моноклональных антител, в частности препарата ReoPro (абсиксимаб), у больных,

результате микроэмболии тромбоцитарными агрегатами с поверхности атеросклеротических бляшек, полостей сердца и т.д. Анализ эффективности низких (< 100 мг/сут),

подвергшихся процедуре балонной ангиопластики. Дополнительная к базисной (аспирин и тиенопиридины) терапия абсиксимабом у больных с каротидным стентированием

средних (300—325 мг/сут) и высоких (> 900 мг/сут) доз аспирина (по данным 10 рандомизированных триалов) для вторичной профилактики инсульта не обнаружил значительных

выявила уменьшение периоперационных побочных эффектов [11]. Клинический опыт использования антагонистов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов в ангионеврологии на

различий в снижении ими риска повторного НМК. Это позволило предположить, что аспирин в любой дозе >30 мг/сут предотвращает развитие в среднем лишь 13% ишемических

сегодняшний день ограничивается результатами исследования BRAVO, досрочно прекращенного в связи с побочными, в основном — геморрагическими,

НМК, и следует продолжить поиск еще более эффективных антитромботических средств [4]. Мета-анализ 287 исследований показал протективный эффект длительного

осложнениями. Учитывая разные точки приложения и механизмы действия препаратов с антиагрегантным действием, а также вариабельность тромбоцитарного ответа,

применения аспирина в любой дозе с суммарной редукцией сосудистых эпизодов на 23±2%. При этом оптимальной признается доза 75—150 мг/сут, однако в случаях с острыми

следует считать целесообразным и теоретически оправданным их комбинированное использование для достижения большего эффекта торможения агрегации. Впервые в

эпизодами возможна начальная нагрузочная проба в 150 мг [6]. Этот подтвержденный долгими клиническими наблюдениями выбор базируется на механизме действия,

исследовании ESPS-1, а затем и в ESPS-2 было показано, что комбинированное лечение аспирином и дипиридамолом сократило относительный риск повторного инсульта на 37% по

особенностью которого является блокирование аспирином в малых дозах лишь циклооксигеназы-1, ответственной за продукцию тромбоксана, при полной интактности

сравнению с 18% на фоне аспирина. Наблюдение за 6600 пациентами с ЦВЗ, принимавшими в течение 2 лет комбинированную форму агренокс, содержащую 25 мг АСК и 200 мг

циклооксигеназы-2, ответственной за продукцию вазодилататора и антиагреганта простациклина в эндотелии сосудов. В более же высоких дозах аспирин вызывает

дипиридамола, позволило констатировать двукратное уменьшение частоты повторных цереброваскулярных эпизодов по сравнению с таковыми у лиц, принимавших лишь АСК

подавление обоих изоферментов, что приводит к одновременному снижению продукции простациклина и устранению его благоприятных эффектов. В выборе оптимальных

[5]. В то же время, по результатам мета-анализа 2002 г., охватившего данные 10 404 больных, установлено, что добавление дипиридамола к АСК несущественно, лишь на 6%,

суточных доз АСК для профилактики и лечения ишемических инсультов немаловажную роль играют ее побочные эффекты. Как и другие НПВП, аспирин обладает

уменьшает возможность развития серьезных сосудистых осложнений, а сочетание тиклопидина и АСК приводит к 20% редукции этих же показателей [6]. Несмотря на

гастроэнтеротоксичностью, в том числе с развитием желудочно-кишечных кровотечений, частота которых напрямую зависит от суточной дозы. Для устранения этого

установленную в модели ex vivo большую эффективность сочетанного применения клопидогреля и АСК (в одинаковой дозе 75 мг/сут), чем комбинации АСК+дипиридамол

неблагоприятного действия АСК предложены ее лекарственные формы с кишечно-растворимой оболочкой (тромбо АСС, кардиоаспирин и др.), однако и они не решают проблему

(соответственно, в суточной дозе 200 мг и 25 мг), в настоящее время продолжаются мультицентровые двойные слепые плацебоконтролируемые исследования в области двойной

полностью. Новый комплексный препарат кардиомагнил, представляющий собой сочетание АСК (75 или 150 мг) и антацида гидроксида магния (соответственно, 10,5 и 21,0 мг), имеет

антитромбоцитарной терапии, которые помогут установить степень эффективности сочетания препаратов у лиц, перенесших НМК. Изменение тромбоцитарного ответа на

определенные преимущества. Следует обратить особое внимание также на тот факт, что при ежедневном приеме высоких доз АСК возможны повышение АД вследствие

антиагрегантные препараты в виде недостаточной его интенсивности или инвертированной, парадоксальной проагрегантной реакции может быть следствием пока не

практически полного подавления синтеза депрессорных простаноидов, а также увеличение частоты возникновения геморрагических инсультов. Помимо этого, высокие

вполне ясных по своей природе изменений рецепторного аппарата клеточных мембран. Вместе с тем, возможно улучшение мембранных характеристик тромбоцитов с помощью

дозы АСК могут вызывать нарушение функций печени и почек (например, развитие интерстициального нефрита), аллергические проявления (даже после однократного

веществ мембранотропного действия, в частности эйконола (ω-3 ПНЖК). Нами отмечено восстановление адекватного тромбоцитарного ответа на основные антиагреганты

применения), в редких случаях — угнетение лейкопоэза. В этой связи актуальны поиски путей альтернативного введения препарата. Одним из возможных направлений

после 4-месячного курса лечения этим препаратом больных с ЦВЗ, ранее "ареактивных" в отношении антитромбоцитарной терапии. Подтверждено не только самостоятельное

является разработанная в России новая пленочная форма АСК для аппликации на десну — асколонг, содержащая всего 12,5 мг АСК и оказывающая сходное с таковым у малых

антиагрегантное действие препаратов ω-3 ПНЖК, но и их потенцирующий эффект и восстановление чувствительности тромбоцитов. Основные положения оптимальной

доз аспирина (100 мг) антиагрегантное действие. В разделе побочных эффектов можно рассмотреть и возможность не анти-, а проагрегантного воздействия аспирина на

антиагрегантной терапии Накопленные к сегодняшнему дню результаты многочисленных исследований антитромбоцитарных препаратов позволили с позиций

тромбоциты. По данным К.Grotemayer и соавт. [8], у больных, перенесших инсульт, АСК в дозе 500 мг вызывала почти одинаковое число случаев как снижения агрегации, так и ее

доказательной медицины признать назначение антиагрегантов наиболее перспективным путем профилактики и терапии ишемических ЦВЗ. Оптимальным считается препарат

повышения. C.M.Helgason и соавт. [10] при проспективном наблюдении за больными с предшествующим ишемическим инсультом обнаружили, что фиксированная доза аспирина

(или сочетание препаратов), если он эффективен при приеме внутрь, не вызывает кровоточивости, нетоксичен и экономически доступен. Наш собственный опыт и

недостаточна для ингибиции агрегации тромбоцитов, в связи с чем у некоторых из них для достижения оптимального эффекта приходится увеличивать дозу. Кроме того,

рекомендации международных исследований позволяют определить следующие основные положения антиагрегантной терапии: антиагрегантная терапия должна

были выявлены больные с резистентностью к воздействию аспирина [7]. С помощью разработанной в НИИ неврологии РАМН модели тромбоцитарной тест-системы для

начинаться максимально рано (в том числе, в остром периоде НМК) и проводиться долговременно, в первую очередь — всем лицам из группы риска по сосудистым

определения индивидуальной чувствительности тромбоцитов к воздействию препаратов в условиях in vitro было установлено, что эффективное ингибирование агрегации (на

заболеваниям, к которым в первую очередь следует отнести пациентов с ЦВЗ, ИБС, поражением периферических сосудов конечностей и фибрилляцией предсердий (особенно

50% и более от исходного уровня) при помощи аспирина отмечается лишь в половине случаев, а у 20% пациентов возможен парадоксальный проагрегантный эффект [2]. Таким

при недостаточной эффективности антикоагулянтов); оптимизация антиагрегантной терапии предполагает возможность мониторинга функциональной

образом, наблюдающаяся иногда неэффективность аспиринотерапии может быть объяснена различными причинами. Среди них следует иметь в виду гипо- или ареактивность

(агрегационной) активности тромбоцитов; при безуспешности монотерапии целесообразна двойная антитромбоцитарная терапия препаратами с различными

тромбоцитов; неадекватность дозировки; сопутствующую гиперхолестеринемию, увеличивающую ригидность мембран тромбоцитов и ухудшение чувствительности

механизмами действия (аспирин+клопидогрель, аспирин+дипиридамол); потенцирование эффектов антиагрегантов может быть достигнуто при предварительной или

гликопротеиновых рецепторов; активизацию липооксигеназного пути арахидоновой кислоты (при необратимой ингибиции циклооксигеназного пути аспирином) с

одновременной санации мембран тромбоцитов препаратами мембранотропного действия (класса ω-3 ПНЖК). Оценка доступных на сегодняшний день лекарственных форм

выработкой лейкотриенов, оказывающих выраженное проагрегантное и вазоконстрикторное действие; различия ведущих патогенетических механизмов НМК

путем сопоставления их эффективности, безопасности, стоимости и удобства применения показывает, что аспирин в малых дозах (75—100 мг/сут) является оптимальным

(атеротромботический, лакунарный, кардиогенный, гемодинамический, по типу гемореологической микроокклюзии и др.), патоморфологических характеристик

средством лечения и профилактики ишемических ЦВЗ. Использование так называемых "альтернативных" антиагрегантов — дипиридамола, тиклида и клопидогреля — можно

воздействующего субстрата (белый, красный, смешанный тромб), локализации и темпа образования тромба (внутриартериальное, внутривенное, внутрисердечное) и т.д. В

рекомендовать как в случае безуспешности применения аспирина, так и при противопоказаниях к нему. Из современных антиагрегантов наиболее эффективен в лечении и

связи с этим, несмотря на привлекательность и распространенность аспирина как тромбоцитарного антиагреганта, приходится считаться с его недостатками и

профилактике ЦВЗ, по результатам большинства экспериментальных и клинических исследований, клопидогрель (плавикс) в дозе 75 мг/сут.