печени, поражения, лекарственных, лекарств, лекарственного

Лекарственные поражения печени

пластиковые карты производство.

Лекарственные поражения печени — одна из серьезных проблем гепатологии. Это обусловлено не столько частотой возникновения таких реакций (лекарственные вещества

является токсичным продуктом. Гистологическая картина в печени не отличима от таковой при остром вирусном гепатите. Диклофенак, как и другие нестероидные

являются причиной развития паренхиматозной желтухи лишь в 2—5% случаев), сколько довольно большой вероятностью их неблагоприятных исходов. С предшествующим

противовоспалительные препараты (НПВП), может явиться причиной гепатотоксических реакций. Хотя при большинстве гепатотоксических реакций наблюдается некроз

воздействием лекарственных средств связано 25% всех случаев фульминантного гепатита. Постоянно расширяется спектр препаратов, вызывающих поражение печени: в 1991 г.

гепатоцитов, ряд лекарств повреждают желчные канальцы или протоки, вызывая холестаз без серьезного изменения гепатоцитов. Другие лекарственные средства

имелись сведения о 748 таких средствах, в 1992 г. — о 808. О возможности лекарственного поражения печени известно более 50 лет, а термин "галотановая печень" стал таким

повреждают синусоидальные или эндотелиальные клетки, что приводит к веноокклюзионной болезни или фиброзу, и клетки Ито, что также способствует формированию

же нарицательным, как "кордароновое легкое" и "анальгетическая нефропатия". В отличие от легких и почек, одинаково страдающих от токсичности препаратов, вводимых

фиброза печени. Хронический гепатит лекарственной этиологии имеет ряд признаков, сходных с наблюдаемыми при аутоиммунном гепатите (гипергаммаглобулинемия,

внутривенно и перорально, лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и

положительный антинуклеарный фактор в сыворотке крови). Раннее распознавание лекарственного хронического гепатита сложно, заболевание может прогрессировать с

метаболизма в ней лекарственных веществ. Патогенез лекарственных поражений печени Лекарственные средства, поступающие в печень, должны быть жирорастворимыми,

исходом в цирроз печени. Необходимо проводить углубленное вирусологическое исследование на маркеры вирусов гепатита В и С, исключать алкоголь как причину

чтобы пройти мембрану кишечного эпителия. В печени они переходят в водорастворимое соединение для выведения с мочой и желчью. Биотрансформация лекарственного

формирования хронического поражения печени и тщательно расспрашивать пациента о приеме лекарств на протяжении длительного периода. Среди лекарственных средств,

вещества в печени идет в 2 стадии: 1-я — гидроксилирование или окисление под влиянием ферментных систем, содержащихся в гладком эндоплазматическом ретикулуме

вызывающих данный вариант поражения печени, повторные назначения нитрофуранов при рецидивирующей мочевой инфекции могут быть ответственны за развитие

(оксигеназы, цитохром С-редуктазы, цитохром Р-450), 2-я — конъюгация с эндогенными молекулами. Метаболизм лекарств в печени зависит от активности участвующих в нем

хронического гепатита (табл. 2). Стеатоз печени и стеатогепатит лекарственного генеза Амиодарон (кордарон) и ряд других лекарств могут вызвать изменения

ферментов, скорости печеночного кровотока, способности лекарств связываться с белками плазмы. Ферменты, ответственные за метаболизм лекарств, не вырабатываются

печени, подобные таковым при алкогольном гепатите. Токсические реакции на амиодарон могут развиваться остро или принимать хроническое течение. У лиц,

самой печенью, но их содержание в ее ткани достаточно высокое. Ряд лекарственных препаратов и веществ (например барбитураты, анестезирующие средства,

чувствительных к амиодарону, отмечается умеренное повышение активности аминотрансфераз, в ткани печени выявляется картина стеатогепатита. Цирроз печени может

сахароснижающие и противосудорожные препараты, рифампицин, алкоголь) способствуют индукции ферментов и быстрому образованию токсичных метаболитов, вызывающих

сформироваться в течение нескольких месяцев. В отличие от крупнокапельного ожирения гепатоцитов, наблюдаемого при приеме амиодарона, большие дозы тетрациклинов

дозозависимое повреждение гепатоцитов. Снижение печеночного кровотока (например, в связи с наличием цирроза печени или сердечной недостаточности) также

могут вызвать развитие мелкокапельного ожирения; последнее наблюдается также при синдроме Рейе и обусловлено аспирином. Крупно- и мелкокапельное ожирение печени

изменяет метаболизм лекарств, чем объясняется быстро развивающаяся передозировка сердечными гликозидами у больных циррозом печени и с сердечной патологией.

может развиться при лечении ВИЧ-инфекции зидовудином или диданозином. Сообщается о появлении тяжелого и даже фатального лактоацидоза в сочетании с

Пропранолол и циметидин, которые снижают печеночный кровоток, оказывают сходное влияние на метаболизм других лекарств в печени. Изменение синтеза белков может

мелкокапельным стеатозом печени через 8 нед лечения хронического гепатита В фиалуридином, что объясняют острой митохондриальной дисфункцией под влиянием

привести к снижению уровня связывания лекарств с белками плазмы и ограничению доставки препаратов в гепатоциты, где происходит их метаболизм, что также повышает

последнего. Холестаз могут вызвать многие лекарства. Желтуха и зуд кожи развиваются быстро вслед за приемом препарата, но общее самочувствие, как правило, не

риск развития различных лекарственных осложнений. Механизмы повреждения печеночной ткани различны и реализуются через прямое токсическое действие самих

страдает. Гранулематоз (неказеозный) печени, сходный с саркоидозом, является результатом реакции на ряд лекарств. При этом среди клинических признаков следует

лекарственных веществ или метаболитов на гепатоциты с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина на всех этапах его продукции из гема до экскреции в

отметить субфебрильную температуру, слабость, повышенную утомляемость и в редких случаях — желтуху. Среди лекарств, способных привести к развитию

желчные протоки, дилатацией синусоидов или веноокклюзией. Кроме того, выделяют поражения печени, обусловленные идиосинкразией к лекарственным средствам, которые

гранулематозного гепатита, — аллопуринол, аспирин, карбамазепин, цефалексин, диазепам, дилтиазем, галотан, гидралазин, изониазид, метилдопа, нитрофураны,

возникают независимо от дозы препаратов. В основе идиосинкразии лежат иммуноопосредованные реакции, ведущие к повреждению мембраны гепатоцитов, и токсическое

оксифенбутазон, пенициллин, фенитоин, прокаинамид, прокарбазин, гуанидин, сульфаниламиды, трихлорметиазид. Из лекарственных средств, способных обусловить

воздействие метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембрану клетки. Часто такие реакции сопровождаются клиническими проявлениями

развитие цирроза печени без каких-либо клинических проявлений, выделяется метотрексат, используемый в лечении псориаза и ревматоидного артрита. Поражение печени

гиперчувствительности (лихорадка, сыпь, эозинофилия). Генетические нарушения в ферментах (например, генетически обусловленное нарушение ацетиляции изониазида)

может развиться после нескольких лет приема препарата и не сопровождаться биохимическими нарушениями. Для выявления формирующегося цирроза печени показано

приводят к формированию токсических метаболитов и развитию изониазидового гепатита. Факторы риска лекарственного поражения печени Риск лекарственного

морфологическое исследование печени в случаях, когда пациент получил общую дозу метотрексата 2500 мг и более. Подобное влияние на печень оказывают метилдопа и

поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. Нарушение метаболизма лекарств прямо пропорционально

витамин А. Веноокклюзионная болезнь развивается при интенсивной химиотерапии, включающей циклофосфамид. Появление болезненной при пальпации увеличенной

признакам печеночноклеточной недостаточности, наиболее выраженной при циррозе печени. Имеется прямая корреляция между периодом полувыведения лекарств и уровнем

печени, асцита, желтухи и признаков печеночной недостаточности свидетельствует о данном варианте поражения печени. Веноокклюзионное поражение печени

протромбина, сывороточного альбумина, выраженностью энцефалопатии и асцита. У детей лекарственные поражения печени встречаются редко, а в наибольшей степени им

встречается после трансплантации костного мозга. Лекарственные поражения печени в отдельных случаях могут характеризоваться внепеченочными проявлениями.

подвержены женщины пожилого возраста. Генетическая предрасположенность определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме

Лихорадка, сыпь, артралгии, эозинофилия свидетельствуют об иммуноаллергическом механизме лекарственного поражения печени. Для ряда препаратов характерны

лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у индивидуально чувствительных лиц. Классификация лекарственных поражений печени (табл.

определенные внепеченочные поражения (табл. 3). Полипрагмазия и печень. Биотрансформация одного лекарства может наслаиваться на биотрансформацию другого, и

1) основывается на характере морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием. Следует учитывать, что один

лекарственные комбинации обусловливают высокий риск более серьезных токсических реакций (например, изониазид — рифампицин, амоксициллин — клавулиновая

препарат способен вызвать несколько вариантов лекарственных поражений печени (в частности, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и

кислота). В патогенезе повреждения индукция ферментов цитохрома Р-450 одним из лекарственных средств приводит к быстрому формированию токсических метаболитов

хронического активного гепатита). Ежегодно в практику врача входят новые терапевтические средства, ряд из которых может обусловить развитие острых некрозов в

другого лекарственного вещества. Диагностика лекарственных поражений печени представляет определенные трудности, особенно у пациентов, страдающих хроническим

печени (хлорзоксазон, клозапин, диклофенак, доксепин, флоксациллин, флутамид, кетоконазол, лабетолол, лизиноприл, ловастатин, норфлоксацин, офлоксацин, пентамидин,

диффузным заболеванием печени. Это связано с отсутствием каких-либо специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную

пироксикам, тербуталин, тиклопидин, тразодон, этрединат). Различия механизмов лекарственного повреждения печени обусловливают большое разнообразие клинических

этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза—ответ (за исключением некоторых лекарственных средств, например парацетамола). Кроме того, под

вариантов — от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и декомпенсированного цирроза печени. Прямые токсические

влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. Тщательное изучение истории

реакции. Па-рацетамол (ацетаминофен) является примером лекарственного средства, вызывающего прямую токсическую реакцию. При алкоголизме прием парацетамола по

заболевания и оценка потенциально опасных для печени лекарств, применявшихся в течение 3 мес до заболевания, могут помочь поставить правильный диагноз. Ряд

поводу головной боли или при простуде в дозе, превышающей 4 г/сут, приводит к развитию прямого токсического действия за счет индукции ферментов и снижения уровня

лекарств, включая дигоксин и теофиллин, никогда не вызывают реакций со стороны печени, в то время как другие классы лекарственных средств (НПВП, антибиотики)

глютатиона, играющего роль в детоксикации веществ. Алкоголь-парацетамоловый синдром, который, как правило, не распознается, является одной из причин развития

наиболее часто способствуют их развитию. При назначении препаратов с известной возможностью развития гепатотоксических реакций, например изониазида или

фульминантной печеночной недостаточности, обусловленной острым некрозом 3-й зоны гепатоцитов. Значительное (в 30—40 раз) повышение уровня аспартат- (АСТ) и

диклофенака, необходимо контролировать уровень АСТ и АЛТ сыворотки каждый месяц в течение первых 6 мес лечения. При первых признаках изменений в печеночных

аланинаминотрансферазы (АЛТ) отличает подобную реакцию от вирусного или алкогольного гепатита. Прогноз данного варианта поражения печени серьезный, однако

функциональных тестах препарат следует отменить. Лечение заключается в отмене лекарства и наблюдении за динамикой печеночных функциональных тестов. При приеме

быстрое введение N-ацетилцистеина через назогастральный зонд позволяет добиться болee чем 80% выживаемости. В отдельных случаях может быть показана трансплантация

некоторых лекарственных средств (например, амоксициллина — клавулановой кислоты и фенитоина) ухудшение состояния сохраняется в течение нескольких недель после

печени. Реакция идиосинкразии. Большинство лекарственных реакций (например, на изониазид) обусловлены идиосинкразией и непредсказуемы. У 15—20% пациентов,

отмены, а реконвалесценция наступает через несколько месяцев. При развитии клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности у пациентов с

получающих изониазид для профилактики туберкулеза, отмечается умеренное повышение уровня АСТ и АЛТ сыворотки, но только у 1% развивается тяжелый некроз

идиосинкразией смертность достигает 80%. Глюкокортикостероиды могут быть полезны при явных аллергических реакциях, но их эффективность не доказана в

гепатоцитов, заставляющий отказаться от приема лекарства. Одновременный прием алкоголя или рифампицина усиливает токсичность изониазида. У пожилых пациентов

контролируемых изучениях. При тяжелом лекарственном холестазе, обусловленном приемом НПВП и препаратов тетрациклиновой группы, может быть эффективным

токсические реакции возникают чаще, чем у молодых. Важную роль играют генетические факторы: у пациентов с быстрой ацетиляцией изониазида повышен риск токсических

назначение урсофалька в сочетании с дюфалаком. При передозировке лекарственных средств лечение проводится в центре отравлений. Таким образом, диагноз

реакций в связи с образованием ацетилгидразина, трансформируемого под влиянием цитохрома Р-450 в реактивный метаболит; у пациентов с медленной ацетиляцией

лекарственного поражения печени должен основываться на данных тщательно собранного анамнеза, результатах клинического, лабораторного и (при необходимости)

отмечается еще больший риск токсических реакций за счет других патогенетических механизмов, ведущих к образованию гидразина, который также

морфологического исследования, однако наибольшее значение имеет положительная динамика клинических симптомов после отмены лекарственного препарата. В

некоторых случаях лишь при повторном его применении удается установить лекарственную этиологию поражения печени.