печени, лечения, гепатита, вируса, больных

Хронические вирусные гепатиты — от этиологии к лечению

Аренда самолета - новая услуга вип авиации. Заказ и аренда частного самолета не выходя из офиса.

В конце XIX века С.П.Боткин в лекции “Острый инфекционный катарр желчных протоков” отошел от общепринятого в то время взгляда Р.Вирхова на это заболевание (развитие

быть обусловлен самим вирусом: белки вируса (особенно при генотипе 3а — core и NS5A) накапливаются в гепатоцитах, нарушая внутриклеточные механизмы захвата и

желтухи вследствие поражения отрезка d. choledochus с набуханием слизистой и образованием пробки, препятствующей оттоку желчи) и рассматривал желтуху как один из

транспорта триглицеридов, что и приводит к известным метаболическим нарушениям, получившим название “вирусный стеатоз". Полагают, что такой метаболический

симптомов общей инфекционной болезни, которая сопровождается поражением печени, увеличением селезенки, нефритом и часто лихорадкой. В этой же лекции С.П.Боткин

механизм может обусловливать развитие ожирения, гиперлипидемии и даже сахарного диабета. Противовирусная терапия способствует успешной коррекции этих

отметил, что, по его наблюдениям, причиной цирроза печени чаще была острая инфекционная болезнь у людей, никогда не злоупотребляющих спиртными напитками. По

нарушений. Однако наиболее известен “метаболический стеатоз", обусловленный избыточной массой тела (индекс массы тела >30), особенностями питания,

мнению Е.М.Тареева, началом современного этапа изучения вирусного гепатита (сывороточного, инфекционного) можно считать 1937 г., когда J.M.Findlay и F.O.McCallum приступили к

злоупотреблением алкоголем, сахарным диабетом, перегрузкой организма железом, приемом ряда лекарств. Устранение этих нарушений (лечение диабета с адекватным

исследованию случаев заражения сывороточным гепатитом. Однако еще во второй половине XVIII века после первых эпидемий желтухи, связанных с профилактической

контролем уровня гликемии, соответствующая диета и постепенное снижение массы тела) способствует обратному развитию стеатоза печени и повышает эффективность

инокуляцией человеческой лимфы (вакцинация против оспы и желтой лихорадки), высказывались правильные суждения о том, что желтуху вызывает не сама лимфа, а какая-то

противовирусной терапии. При избыточной массе тела необходима коррекция доз современных противовирусных препаратов (ПегИнтрон назначают в дозе 1,5 мг/кг,

случайная примесь к "вакцине". Первые экспериментальные исследования, результаты которых были положены в основу метода прямого доказательства вирусной природы

рибавирин — 800 мг при массе тела <75 кг и 1000—1200 мг — при массе тела >75 кг). При синдроме перегрузки железом, на который указывают насыщение трансферрина железом >55%,

сывороточного (парентерального) гепатита, были проведены П.Г.Сергиевым, Е.М.Тареевым и др. в 1939 г. Была изучена эпидемия “вирусной желтухи” у лиц, иммунизированных

увеличение уровня железа (>200 мкг/дл) и ферритина (>800 мг/мл) в сыворотке крови, необходимы исключение вторичных причин перегрузки железом (множественные

против лихорадки паппатачи вакциной, которая содержала 0,01 мл донорской сыворотки, и доказана возможность парентерального заражения желтухой реципиента путем

гемотрансфузии в анамнезе, избыточный парентеральный прием препаратов железа, наследственные гемолитические анемии) и проведение генетического исследования для

введения “иктерогенной вакцины”. Тогда же авторами был введен термин “вирусная желтуха” — синоним широко применяемого в последние годы названия “вирусный

выявления гомозиготного (наследственного гемохроматоза) или гетерозиготного состояния по мутации C282Y. Ранняя диагностика этих состояний и проведение

гепатит”. В 1956 г. F.O.McCallum сообщил, что возбудителем сывороточного гепатита является вирус В, а гепатита с энтеральным путем заражения — вирус А. В последующем

кровопусканий значительно улучшают прогноз у больных и эффективность последующей противовирусной терапии. Одно из важных условий эффективности лечения —

проводилось интенсивное изучение проблемы вирусного гепатита с использованием эпидемиологических, вирусологических, клинических, морфологических,

полный отказ от алкоголя и употребления наркотических веществ. Обычно у таких пациентов приверженность лечению очень низкая, они не соблюдают рекомендации врача.

иммунологических методов, а в последнее десятилетие — методов молекулярной биологии и молекулярной иммунологии. В середине прошлого столетия Е.М.Тареев указывал

Необходимы полный отказ от приема алкоголя и наркотиков в течение не менее 6 мес до начала противовирусной терапии, а также совместное с наркологами ведение такой

на целесообразность изучения становления хронической патологии печени в ряду “острый гепатит — хронический гепатит — цирроз печени — гепатоцеллюлярная

категории больных. Неблагоприятно на течение хронических вирусных заболеваний печени и эффективность лечения влияет экзогенная (лечение стероидами и

карцинома”, а также на роль персистенции вируса в хронизации и прогрессировании печеночного процесса. В 1965 г. Б.Бламбергом был идентифицирован вирус гепатита В

цитостатиками) и эндогенная (ВИЧ-инфекция и др.) иммуносупрессия. Поэтому при возможности нужно снижать дозы иммуносупрессантов и отменять их. Неблагоприятная

(выявление в сыворотке крови “австралийского антигена” — HBsAg). За это открытие автору присуждена Нобелевская премия. К настоящему времени идентифицированы 8

эпидемиологическая обстановка, общие пути передачи делают актуальной проблему лечения HCV-инфекции в сочетании с ВИЧ-инфекцией, поскольку эффективность

вирусов гепатита: A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV), G (HGV), TT (TTV) и SEN (SENV). Роль трех последних вирусов в развитии патологии печени недостаточно изучена. Вирусы гепатита А и Е

противовирусной терапии определяется прежде всего количеством CD4-лимфоцитов в периферической крови (при уровне CD4 >500/мл она не отличается от таковой у больных

вызывают острое заболевание печени с циклическим течением, после чего формируется пожизненный иммунитет, определяемый наличием анти-HAV и анти-HEV IgG антител.

хроническим гепатитом С без ВИЧ-инфекции, при уровне CD4 <300/мл — значительно ниже). Показано также, что антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции при наличии

Хронизация процесса происходит при HBV-, HCV- и HDV-инфекции. Этим вирусам свойственны одинаковые пути распространения и длительная персистенция в организме. С

HCV-инфекции сопряжена с повышенным риском гепатотоксического действия препаратов, поэтому перед началом лечения ВИЧ-инфекции рекомендуют противовирусную

помощью высокоспецифических методов полимеразной цепной реакции, метода гибридизации in situ, а также иммуногистохимических методов доказана внепеченочная

терапию, направленную на элиминацию HCV. При микстинфекции вирусов гепатита В и С назначают высокие дозы интерферона-α, иногда в сочетании с аналогами

репликация HBV и HCV, в том числе их лимфотропность. Это позволило отказаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения вирусов и

нуклеозидов, применяемыми для лечения гепатита В (ламивудин, адефовир). Кроме того, для профилактики суперинфицирования больных хроническим гепатитом С другим

способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV- и HCV-инфекции. Эти данные и клинико-морфологические наблюдения позволяют рассматривать

гепатотропным вирусом (вирусом гепатита А и В) необходима вакцинация. Значительно ухудшает эффективность лечения хронического гепатита В суперинфицирование

вирусный гепатит не как болезнь печени, а как инфекционное заболевание, или системную (генерализованную) инфекцию. Установлен широкий спектр

δ-вирусом, при этом резко ускоряются прогрессирование фиброза печени и развитие декомпенсации печеночного процесса. Делаются попытки лечить таких пациентов

клинико-морфологических проявлений HBV- и HCV-инфекций, в патогенезе которых рассматриваются: репликация вирусов в печени и вне ее; гетерогенность генотипов и

высокими дозами интерферона-α (6—9 млн ЕД ежедневно) на протяжении длительного времени (12 мес и более). Неблагоприятным моментом при лечении хронических

мутации генома вирусов; иммуногенетическая основа хозяина; прямой цитопатический эффект вирусов и индуцированные ими иммунологические нарушения. В патогенезе

вирусных заболеваний печени является выраженный фиброз печени, который связан с длительностью инфекции, поэтому в настоящее время большинство специалистов

поражения органов, обусловленного HBV и HCV, главным является взаимодействие факторов хозяина и вируса, которое определяет различные клинические исходы этих

рекомендуют проводить не только симптоматическую, но и противовирусную терапию острого гепатита С. Традиционная терапия малоэффективна (<10%) при хроническом

инфекций: от бессимптомной саморазрешающейся инфекции до хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Факторы хозяина (вероятно,

гепатите В низкой степени активности (АЛТ <2-кратного повышения и/или индекс гистологической активности <6). В этих случаях проводят предварительное лечение

генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность персистенции, репликации вируса; продукцию антигенов и характер иммунного ответа. HBV- и

преднизолоном по схеме 60—40—20 мг в течение 6 нед и через 2 нед после его отмены — противовирусную терапию. Резкая отмена стероидов вызывает развитие феномена

HCV-инфекция сопровождается специфическим и неспецифическим гуморальным ответом и нарушением клеточного ответа. Ключевыми факторами, влияющими на прогноз,

“иммунного рикошета” и усиление лизиса инфицированных гепатоцитов, что способствует большей эффективности последующей противовирусной терапии и элиминации

являются большая вирусная нагрузка при заражении, высокая скорость репликации вируса, тропизм его к антигенпрезентирующим клеткам, устойчивость к иммунному

вируса. Однако такая схема сопряжена с риском декомпенсации печеночного процесса, особенно у больных циррозом, и поэтому должна проводиться только в

ответу и иммунодефицитное состояние, что в итоге обусловливает высокий уровень виремии и истощение CD8. Это все определяет неэффективность T-клеточного ответа

специализированных гепатологических отделениях стационаров. При неблагоприятном течении инфекции (соответствующий генотип вируса, мутации) обычно требуется

хозяина, который и лежит в основе персистенции инфекции, хронизации и прогрессирования вирусного поражения печени. Среди механизмов персистенции вируса большое

более продолжительное лечение (до 1 года и более) с использованием максимально переносимых доз препаратов. Так, при 1 генотипе HCV длительность лечения составляет не

значение имеет его высокая изменчивость, в частности образование квазиразновидностей и мутантных форм, которые позволяют вирусам ускользать от иммунного надзора

менее 12 мес, а при HВeAg-негативном варианте хронического гепатита В — даже более 1 года. Лечение YMDD-мутантного штамма HBV, который развивается пропорционально

хозяина. Однако и хозяин, и его реакция на этот вирус — другая важная составляющая персистенции инфекции, характеризующейся высокой специфичностью

длительности лечения ламивудином, требует применения других препаратов (адефовира, ПегИнтрона). При этом безусловный приоритет имеет сочетание нескольких

вируснейтрализующих антител, не способных нейтрализовать вновь появляющиеся квазиразновидности вируса, и формированием иммунного ответа, обусловленного

противовирусных препаратов. В последнее время особое внимание уделяется проблеме лечения больных с HBeAg-негативным вариантом хронического гепатита В, который

вирусинфицированными лимфоцитами с нарушенной иммунологической функцией и рядом генетических факторов (HLA-система). Например, пожилой возраст в момент заражения,

представляет собой позднюю стадию хронической HBV-инфекции и обусловлен pre-core и/или core-promoter мутантными штаммами вируса. Диагностическими критериями данной формы

величина вирусной нагрузки при заражении и генотип 1b HCV, эндогенная и экзогенная иммуносупрессия, т.е. самые важные факторы развития HCV-инфекции, которые хорошо

хронического гепатита В является наличие активного воспалительного процесса в печени и высокого уровня виремии (>100000 копий/мл) при отсутствии HBeAg в сыворотке

известны и на которые ориентируются не только клиницисты, но и создатели противовирусных препаратов. Среди факторов, способствующих прогрессированию

крови. Эффективность интерферона-&alpha (9—10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ ежедневно в течение года) при HBeAg-негативном хроническом гепатите В — не более 15—20%. В

хронического гепатита, можно выделить две большие группы, которые объединены наличием иммуносупрессии. Иммуносупрессия, возникающая в первые моменты поступления

настоящее время изучается эффективность сочетания пегилированных форм интерферона-α и ламивудина при данной форме хронического гепатита В. Во многом

вируса в организм и сохраняющаяся дальше, — важное условие прогрессирования болезни. Эндогенными факторами иммуносупрессии, способствующими прогрессированию,

эффективность лечения определяется переносимостью и соблюдением режима приема и дозировок препаратов — так, при соблюдении правила 80/80/80 (прием не менее 80%

например HCV-инфекции, являются дефицит иммуноглобулинов, уремия, пожилой возраст, избыток железа в печени и коинфекция вирусов, особенно сочетание вируса гепатита

необходимой дозы ПегИнтрона и рибавирина в течение не менее 80% от необходимого времени лечения) частота стойкого ответа на лечение при 1 и 2—3 генотипах HCV может

C с вирусом гепатита B. В последние годы называются и другие вирусы (цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, вирус Эпштейна—Барр), участвующие в

достигать 63 и 94% соответственно. Среди осложнений рибавирина, встречающихся более чем у 30% больных, выделяют гемолиз, который чаще возникает при исходном уровне

возникновении иммуносупрессии и, следовательно, несовершенного ответа организма хозяина на вирусную нагрузку. К экзогенным факторам иммунной супрессии

гемоглобина <120 мг/л у женщин и <130 мг/л у мужчин, наличии гемоглобинопатий или гемолитической анемии в анамнезе. Так как предполагают, что в генезе

относятся также алкоголь, наркотики, трансплантация органов и лекарства с иммуносупрессивным действием, применяемые в трансплантологии, ревматологии, онкологии,

рибавирининдуцированной анемии играет роль окислительный стресс, в последние годы для профилактики гемолитической анемии применяют высокие дозы витаминов Е и С

пульмонологии. Важные достижения в изучении вирусной природы поражения печени связаны с внепеченочными проявлениями, которые также напрямую ассоциируются с

(28 мг/кг), которые назначают перорально одновременно с началом противовирусной терапии. Кроме того, изучается эффективность левовращающей формы рибавирина, при

вирусной инфекцией и, таким образом, являются серьезным поводом для обсуждения общих закономерностей патогенеза вирусных поражений и противовирусного лечения.

которой может быть меньше частота развития анемии. При развитии анемии на фоне лечения рибавирином в ряде исследований показана эффективность рекомбинантного

Внепеченочные проявления вирусной инфекции действительно могут быть признаком существующего поражения печени — хронического гепатита или цирроза печени, но

эритропоэтина, который вводят в дозе 4000 — 10000 ед 1—3 раза в неделю. Таким образом, лечение эритропоэтином позволяет корригировать рибавирининдуцированную

могут выступать и в качестве самостоятельных заболеваний, ассоциированных с инфекцией вирусов гепатита (например узелковый полиартериит, обусловленный

гемолитическую анемию и сохранить адекватную дозу рибавирина у большинства больных. Если уровень гемоглобина составляет <100 мг/л и <85 мг/л, то соответственно

HBV). Несомненна роль HCV в развитии ряда внепеченочных заболеваний — криоглобулинемии, поздней кожной порфирии, мембранопролиферативного гломерулонефрита,

необходимы снижение дозы и отмена рибавирина. Лечение интерфероном-a может привести к развитию депрессии, которая встречается примерно в 30% случаев, при этом

витилиго, красного плоского лишая. Основное проявление смешанной криоглобулинемии — триада Мельтцера. При этом обязательно надо иметь в виду немотивированную

редко, но все же наблюдаются попытки суицидов. Факторами риска развития депрессии на фоне лечения являются эмоциональная лабильность, депрессия или психические

постоянную слабость, очень высокую частоту сосудистой пурпуры и др. Значение криоглобулинемии особенно демонстративно при поражении почек у больных с

расстройства в анамнезе, длительное лечение интерфероном-α. В настоящее время большинство клиницистов считают неоправданным исключение больных, имевших

HCV-инфекцией — частота выявления маркеров HCV при мембранозном и мезангиокапиллярном гломерулонефрите составляет 5,5 и 15% соответственно; особенно часто при

депрессию или психические расстройства в анамнезе из программ противовирусного лечения. В этих случаях эффективны антидепрессанты, прежде всего ингибиторы

инфекции HCV и наличии криоглобулинов наблюдается мезангиокапиллярный гломерулонефрит. При хроническом гепатите C наблюдаются изменения ряда иммунологических

обратного захвата серотонина. Выбор препарата определяется характером психических нарушений. Так, при навязчивых состояниях рекомендуют флуоксетин, при

показателей (g-глобулинов, IgG, IgM, комплемента, ревматоидного фактора), наиболее выраженные (особенно это касается ревматоидного фактора) у больных с

выраженной анорексии — пароксетин, при снижении работоспособности или аффективных состояниях — серталин, у пожилых больных — циталопрам. Лечение в этих случаях

криоглобулинемией. Криоглобулинемия нередко указывает и на развитие склероза в печени: в этом случае значительно повышены два показателя — индекс активности и

проводится совместно с психиатрами. При развитии тяжелой депрессии необходима отмена интерферона-α. Среди побочных проявлений интерферона-α, требующих

индекс склероза. Среди других внепеченочных проявлений вирусной инфекции большой интерес представляет неходжскинская В-клеточная лимфома, характеризующаяся

коррекции дозы или отмены препарата, отмечают угнетение костномозгового кроветворения. Лейкопения и тромбоцитопения — серьезные факторы, ограничивающие

тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. При этом большое значение в развитии лимфомы при HCV-инфекции имеет криоглобулинемия. Частота развития лимфом у

применение и эффективность противовирусной терапии. В настоящее время изучается целесообразность использования в этих случаях рекомбинантных

больных с криоглобулинемией составляет 32—38%. Показано, что переход доброкачественной, реактивной В-клеточной пролиферации в злокачественную опухоль

колониестимулирующих факторов роста. Высокая стоимость, длительность и возможные побочные эффекты комбинированной противовирусной терапии хронического

осуществляется через последовательные или повторные мутации с отбором автономного опухолевого клона лимфоцитов, продуцирующих IgMk (моноклональный компонент

гепатита С диктуют необходимость оценки ее эффективности еще в ходе лечения. Так, отсутствие раннего вирусологического ответа (клиренса HCVRNA) или значительного

криоглобулинемии II типа). Среди других факторов риска развития лимфомы при HCV-инфекции рассматривают длительное течение HCV-инфекции, коинфекцию вируса

снижения уровня виремии (>100 раз) через 12 нед после начала лечения свидетельствует о неэффективности терапии и необходимости модифицировать или отменить

Эпштейна—Барр, увеличение количества В-клеточных инфильтратов в костном мозге и/или в печени и сухой синдром. Таким образом, сегодня гепатология достигла

лечение. При неэффективности сочетанной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином обсуждается возможность применения третьего препарата — амантадина

больших успехов. Мы многое знаем о различных факторах, вызывающих хронические заболевания печени, прежде всего о вирусах. Без этих знаний было бы невозможно

(200 мг/с), который оказывает противовирусное действие. В предварительных исследованиях показано, что тройная терапия может быть более эффективна, кроме того,

использование полимеразной цепной реакции и ее модификаций в диагностике заболевания, установление биологии, генетической гетерогенности и изменчивости

психостимулирующее действие амантадина может служить противовесом депрессии, обусловленной интерфероном-α. До и в процессе лечения хронических гепатитов В и

вирусной популяции, изучение клеточного и гуморального иммунного ответа (в частности, на примере трансплантации), механизмов персистенции HBV и HCV, феномена

С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые на фоне противовирусной терапии могут подвергаться обратному развитию (хронический

аутоиммунитета при вирусной инфекции, создание новых лекарственных форм. Новый этап в лечении хронических прогрессирующих вирусных заболеваний печени,

гломерулонефрит, кожный васкулит, полинейропатия, лимфопролиферативные заболевания и др.), и в то же время впервые появляться или, что бывает чаще, приобретать

приводящих к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме, характеризуется реальной возможностью воздействия на этиологический фактор, и результаты такого воздействия

более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном-α (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая нейропатия и др.). Выявление миокардита, полимиозита,

весьма обнадеживают. Действительно, только за последние 6—8 лет частота стойкого ответа при лечении хронического гепатита С возросла в 3—4 раза и достигает в ряде

фиброзирующего альвеолита, легочного гранулематоза, синдрома Шегрена, криоглобулинемического синдрома с тяжелым поражением почек, аутоиммунной гемолитической

случаев 80—90%. Успех противовирусной терапии хронических заболеваний печени зависит от ряда факторов, прежде всего от особенностей вируса и факторов хозяина, а

анемии — показание для назначения глюкокортикостероидов. В этих случаях особую трудность представляет лечение поражения почек (чаще всего по типу

также от переносимости противовирусных препаратов. Установлено, что эффективность лечения определяется генотипом вируса, его генетической вариабельностью и

мезангиокапиллярного гломерулонефрита) в рамках криоглобулинемического синдрома при хронической HCV-инфекции и узелкового полиартериита в рамках HBV-инфекции. У

исходным уровнем виремии. Результаты лечения хуже при генотипе 1 HCV и генотипе D HBV, при быстрой смене доминирующего квазивида, мутациях NS5A-участка генома при HCV и в

таких больных чаще всего необходимо сочетание противовирусных препаратов, глюкокортикостероидов и эфферентных методов лечения (плазмаферез).

core promoter- и pre-core-участке генома HBV, при виремии >2 млн копий/мл при НCV и >100 пкг/мл при HBV. Известно также, что среди факторов хозяина негативно влияют на результаты

Глюкокортикостероиды применяют в виде короткого курса для подавления активных, угрожающих жизни проявлений заболевания с последующим переходом на

лечения избыточная масса тела, стеатоз печени, перегрузка железом, иммуносупрессия, злоупотребление алкоголем, выраженный фиброз печени, микстинфекция с другими

противовирусную терапию. Таким образом, благодаря прогрессу в изучении вирусного гепатита стало возможным установить этиологический фактор, т.е.

гепатотропными вирусами, наркомания и дополнительно для HBV — мужской пол, низкая исходная активность АЛТ (<2-кратного повышения) и/или печеночного процесса (индекс

идентифицировать вирус, и понять сложные механизмы его взаимодействия с организмом человека; расшифровать патогенез заболевания, которое характеризуется как

гистологической активности <6). В то же время многие из этих факторов могут быть устранены. Стеатоз не только способствует прогрессированию поражения печени, но и

поражением печени, так и внепеченочными проявлениями. Последние нередко являются ведущим признаком болезни и делают и без того трудное лечение больных

может отрицательно повлиять на эффективность лечения. Недавно установлено, что стеатоз может

хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии еще более сложным. Реальное воздействие на этиологический фактор в конечном счете позволяет добиваться

более высоких результатов лечения.